75 Противотуберкулезные препараты Зельман Ваксман и Йёрген Леманн 1943 год
19 октября 1943 г. был выделен стрептомицин — первый антибиотик, эффективный при туберкулезе. Не прошло и 10 лет, как эту победу вознаградили Нобелевской премией — но присудили ее не тому, кто получил антибиотик, и не тому, кто начал им лечить.
Лауреат этой премии не был ни врачом, ни физиологом. Он был воплощением американской мечты. Зельман Ваксман, эмигрант, сошедший с парохода без копейки в кармане, стал богат и знаменит на весь мир.
Зельманом он тоже стал в Америке. На родине, в местечке Новая Прилука под Винницей, его звали Золман Яковлевич. Уехал он из Российской империи в 1910 г. Не от погромов уезжал и не от охранки, а оттого, что после смерти матери не желал смотреть на родные места.
Случилось все скоропостижно. 20-летний Золман жил в Одессе с компанией веселых друзей-земляков, готовился поступать в университет. Все они были влюблены в красавицу Машу, каждый сделал ей предложение. И вдруг телеграмма: матери очень плохо. Земский доктор диагностировал кишечную непроходимость. Нужен хирургический стационар. Была ужасная ночь в поезде до Киева, где врачи оперировать отказались: слишком поздно привезли, и вообще это неизлечимо. Две недели мать умирала в муках на глазах у Золмана. Похоронив ее и поставив на могиле памятник, он сел в поезд, идущий за границу.
Поначалу жил в Нью-Джерси на ферме своих дальних родственников. Ваксман хотел стать врачом и подал документы в Колумбийский университет. Но если в Одессе ему было трудно поступить из-за квоты на инородцев, то здесь просто не хватало денег. Можно было позволить себе разве что расположенный поблизости Ратгерский сельскохозяйственный колледж, и то потому, что его студенты жили на ферме бесплатно. Там была специальность «Микробиология» — сравнительно близко к медицине, что примиряло Зельмана с судьбой.
Мир бактерий оказался увлекательным. Внимание Ваксмана привлекли актиномицеты, лучистые грибки, как их называли. Это бактерии, внешне похожие на нити грибницы, отчего их поначалу считали микроскопическими грибами. Самые живучие бактерии почвы: когда случается засуха или отравление гумуса, актиномицеты умирают последними. Логично было предположить, что у них есть оружие против других микробов, которым они побеждают в борьбе за существование, когда места под солнцем перестает хватать на всех. Это оружие Ваксман назвал словом «антибиотики».
Никто до него не систематизировал актиномицеты, огромное количество организмов вовсе не имели названий. Ваксман давал имена, чувствуя себя праотцом Адамом, который некогда нарекал животных и растения. Один из открытых им родов «лучистых грибков» Зельман назвал по их виду «ожерелья-грибки», на латыни — Streptomyces. Выделенный из них антибиотик и есть стрептомицин.
Систематика почвенных бактерий дала Ваксману имя в науке. Он как профессор читал лекции в своем колледже, который стал университетом. Женился на старой знакомой, эмигрировавшей одновременно с ним. К 1924 г. им уже хватало денег на билеты в Европу, и Ваксманы отправились навестить своих в Новой Прилуке.
Зрелище было печальное. Половина домов заброшена или в руинах, люди одеты в лохмотья, разговоры только о вещах и еде. Знакомые бросились к Ваксману, как дети к отцу, который навещает их в больнице. Рыдали, описывая свои несчастья, проклиная разруху, петлюровцев, белых, а пуще всего Чека. Даже красавица Маша поблекла — плакала и говорила то же, что и все. Общий возглас был: «Забери нас отсюда к себе!» Но как забрать? Зельман сам только зацепился в Америке, жил от зарплаты до зарплаты. Чтобы «забрать», нужно стать богатым. Случай представился не сразу.
Вверху: Альберт Шатц (1920–2005), выделивший стрептомицин, и его научный руководитель Зельман Ваксман (1888–1973).
Внизу слева: Уильям Фелдман (1892–1974), ветеринар и патолог, организовавший в клинике Мэйо сбор новых препаратов для лечения туберкулеза.
Внизу справа: Корвин Хиншоу (1902–2000), сподвижник Фелдмана, первый врач, излечивший туберкулез антибиотиком
Когда Ваксман вернулся в Америку, у него появился новый студент — француз Рене Дюбо. Именно он в 1939 г. выделил из почвенных бактерий первый антибиотик. Поскольку это вещество убивало грамположительные бактерии, окрашивавшиеся по методу, предложенному Гансом Кристианом Грамом, Дюбо назвал его «грамицидин», «убийца по Граму». Грамицидин помогал заживлению ран, инфицированных грамположительными бактериями, однако был беспомощен против грамотрицательных. А это были губители рода человеческого, и в их число входила туберкулезная палочка, отнимавшая пять миллионов жизней ежегодно.
Дюбо открыл эру антибиотиков. По всему миру стали изучать антагонизм между почвенными бактериями и туберкулезной палочкой. В Москве юный микробиолог Александра Кореняко обнаружила, что актиномицеты подавляют рост возбудителя туберкулеза. Ваксман понял: пора пускать в дело его коллекцию культур актиномицетов, самую большую в мире — 500 видов, собранных за 25 лет. Расходы по исследованию их свойств брала на себя фармацевтическая компания Merck, взамен требуя исключительные права на патент, если найдется ценный организм.
Многие актиномицеты давали угнетавшие палочку Коха антибиотики, но эти антибиотики были ядовиты. Иногда казалось, что ничего не выйдет, пока студент Альберт Шатц не испробовал мазок, взятый из горла цыпленка. Живший там стрептомицес давал вещество, убивавшее грамотрицательные бактерии и не слишком ядовитое для мышей. Такой же стрептомицес нашли через несколько дней в сильно унавоженной почве. На агаре эта культура никакого антибиотика не вырабатывала. Шатц догадался ввести в питательную среду мясной бульон как замену навозу или слизистой цыпленка — и получил в достаточном количестве стрептомицин.
К нему сразу же проявили интерес ветеринар Уильям Фелдман и терапевт Корвин Хиншоу из клиники Мэйо, самой передовой хирургической больницы США. Фелдман заведовал в Мэйо разведением подопытных животных. Однажды они с Хиншоу возвращались на попутной машине с какого-то совещания в другом городе. Пошел сильный снег, и машина застряла. Разговорились, решили вместе перепробовать все новые антибактериальные препараты, чтобы подобрать наконец лекарство от туберкулеза. Для этого была снята ферма, где разводили морских свинок, которым Фелдман с Хиншоу кололи по очереди то культуру палочек Коха, то антибиотики.
Начальство заметило их отлучки с работы и велело прекратить эксперимент. Но двое продолжали — по ночам, в выходные и отпуске. Хиншоу все время менялся с коллегами часами, чтобы вовремя добраться к своим свинкам. Он уже был под угрозой увольнения, когда получил от компании Merck ваксмановский стрептомицин и начал с ним работать.
Еще до конца испытания стало ясно, что стрептомицин сметает грамотрицательные бактерии без остатка, обладая при этом умеренным побочным действием. Фелдман и Хиншоу приступили к лечению людей. Спасли от туберкулезного менингита маленькую девочку, а 20 ноября 1944 г. вступили в борьбу с настоящей чахоткой. В клиническом санатории от легочного туберкулеза умирала 21-летняя девушка по имени Патрисия Томас. Через четыре месяца после начала лечения, к апрелю 1945-го, она выздоровела полностью. Это выглядело настоящим чудом.
К тому времени подоспело известие об успешном применении стрептомицина при застарелом цистите. Убедившись, что стрептомицин — это серьезно, Ваксман решил пересмотреть контракт с фирмой Merck. Если отдать им исключительные права на патент, компания станет монополистом, антибиотик будет стоить дорого, а ведь большинство чахоточных — люди бедные. Оформив на себя и Шатца патент, Ваксман предложил Джорджу Мерку новую сделку: изобретатели отказываются от роялти (отчислений с продаж от компании), но могут продать права на стрептомицин и другим фирмам. Прикинув объемы будущего производства, Мерк согласился и по щедрости своей тайком от Шатца положил Ратгерскому университету особые роялти, которые выплачивали Ваксману за выдающиеся заслуги. Часть этих денег «отец антибиотиков» возвращал университету на исследования, а на остальные хотел «забрать» к себе земляков из Новой Прилуки.
В августе 1946 г. он прилетел в Москву читать лекции о стрептомицине в Академии наук. И узнал, что забирать ему некого: немцы уничтожили все еврейское население местечка. В живых осталось только трое.
Чтобы утешить Ваксмана, ему показали в нервном отделении клиники педиатрического института на Новокузнецкой 9-летнюю Ниночку — первую в СССР больную, спасенную от туберкулезного менингита его стрептомицином. То был «мерковский» препарат, купленный за бешеные деньги на черном рынке. Ниночка выучила английское стихотворение и продекламировала его умиленному гостю. Ответных комплиментов она не слышала, потому что от побочного действия антибиотика совершенно оглохла.
Вверху: туберкулезный санаторий «Минерал-Спрингс», база фтизиатров клиники Мэйо, поблизости от городка Каннон-Фолс (штат Миннесота). Здесь умирала от туберкулеза Патрисия Томас, когда в ноябре 1944 г. Фелдман и Хиншоу начали курс инъекций стрептомицина. К апрелю 1945 г. наступило полное выздоровление, тем не менее Патрисия находилась здесь под наблюдением врачей до 1947 г.
Внизу слева: Патрисия Томас, в замужестве Стокдейл (1923–1966), — первый человек, которого антибиотикотерапия спасла от легочного туберкулеза. Снимок сделан, когда Патрисия училась в старшем классе школы и болезнь протекала еще в скрытой форме.
Внизу справа: Патрисия после выздоровления. В 1947 г. она вышла замуж — жених преданно ждал ее возвращения из туберкулезного санатория. У них было трое детей (на снимке слева направо — Дебра, Стивен, Кэти)
Были новости и похуже: возбудитель туберкулеза научился переносить стрептомицин. Доктор Фелдман заразился от больного такой резистентной формой. Это было весьма опасно. Например, одновременно с Фелдманом резистентную палочку заполучил писатель Джордж Оруэлл, который, несмотря на инъекции стрептомицина, умер, едва успев закончить свой роман «1984».
Помощь Фелдману пришла с совершенно неожиданной стороны. В том же октябре 1943-го, когда Шатц получил стрептомицин, в шведском городе Мальмё химик Карл-Густав Росдаль синтезировал пара-аминосалициловую кислоту (ПАСК). Идею подал работавший в Швеции датский врач Йёрген Леманн, уже знаменитый тем, что он инъекцией первого антикоагулянта впервые уничтожил послеоперационный тромб.
Леманн прочитал, что туберкулезная палочка очень любит аспирин и, получив его, потребляет вдвое больше кислорода. И подумал: раз микроб так охотно втягивает в себя аспирин (ацетилсалициловую кислоту), надо приделать к молекуле этой кислоты такое дополнение, чтобы наевшейся бактерии не поздоровилось. Леманн придумал, чем дополнить кислоту, и выяснилось, что никто на свете не умеет синтезировать ПАСК. Росдаль потому и взялся: его увлекала сложность задачи.
Когда он наконец в пять стадий «сварил» ПАСК, Леманн в своей больнице (клинике Гётеборгского университета) уже развел целую стаю морских свинок для испытаний. Чтобы не заразить пациентов, животных разместили в самом дальнем конце коридора, длиннейшего больничного коридора в мире — 1600 метров. Леманн носился с работы в виварий и обратно на велосипеде.
Вдобавок от него ушла жена. Она страдала от недостатка внимания. То Йёрген месяцами испытывал антикоагулянт и говорил: «Вот закончу, поедем в отпуск», теперь ПАСК. Супруга забрала с собой старшего сына и оставила Леманну младшего. Чтобы все успеть, он поселился в подсобке, разрываясь между стиркой, пациентами, готовкой и морскими свинками.
Но чудеса, которые творил ПАСК, искупали все. Сигрид, 24-летнюю пациентку, Леманн вылечил от туберкулеза даже на месяц раньше, чем Фелдман и Хиншоу спасли Патрисию. А главным открытием было то, что против комбинации стрептомицина с ПАСК резистентности не возникало. Именно такое комбинированное лечение помогло Фелдману.
Тем временем Шатц узнал про выплачиваемые Ваксману роялти и предъявил на них свои права в суде. В 1950 г. стороны договорились в досудебном порядке: из 20 %-ных отчислений Ваксману осталось 10 %, Шатцу полагалось 3 %, остальное поделили между Ратгерским исследовательским центром и стипендиатами. Так Шатц вырвался из бедности, но приобрел в научном мире репутацию сутяги. Он больше не мог найти работу в Штатах и уехал в Латинскую Америку.
В 1951 г. Нобелевский комитет распространил среди лауреатов опросный лист, чтобы собрать имена номинантов на следующий год. Почти все упомянули авторов метода лечения туберкулеза: Ваксмана, Фелдмана, Хиншоу и Леманна.
В США прибыла делегация шведских академиков собирать информацию. Фелдману и Хиншоу дали отвод их собственные руководители. По словам Хиншоу, его начальник сказал гостям, что эти двое самовольно бегают с работы на какую-то ферму, хотя им запрещено возиться с заразными свинками. И вообще они прогульщики, полезность их отлучек неочевидна, а Нобелевская премия создаст им большие проблемы.
Остался еще Леманн, которого Ваксман признавал достойным и даже послал ему поздравительную телеграмму. Нобелевский комитет часто упрекают в том, что «своим» скандинавам премии дают за любую мелочь, а здесь такое открытие! Но ректор Каролинского института, присуждающего премии по физиологии и медицине, из чистой зависти (как говорят) заявил коллегам: «Через мой труп!» Все же Леманн ожидал награды, и для него было неприятным сюрпризом, когда Нобелевский комитет сообщил о награждении одного лишь Ваксмана «за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективного против туберкулеза».
Шатц направил личное письму шведскому королю Густаву VI, указывая, что он соавтор открытия, как написано в патенте. Король ответил, что не имеет права вмешиваться в дела Нобелевского комитета. Однако формулировку переделали. Когда 12 декабря 1952 г. Зельман Ваксман предстал перед королем Швеции, ректор Каролинского института объявил, что премия присуждается «за изобретательные, систематические и успешные исследования микробов почвы, которые привели к открытию стрептомицина, первого антибиотического средства против туберкулеза».
Король, который с юных лет интересовался лечением туберкулеза, вступил с лауреатом в светскую беседу и среди прочего заметил, что «у нас в Швеции тоже создают новые лекарства от чахотки». Однако развивать эту тему не стал.
Йёргена Леманна на церемонию не пригласили. Встречи с ним Ваксман не искал. Поначалу Леманн переживал, шагал из угла в угол по комнате, ничего не мог делать. Новая жена говорила ему: «Ну напиши ты им в Стокгольм!» Но Йёрген решил всем назло не показывать обиды. В тот вечер, когда вручалась премия, Леманн пригласил к себе в гости лучшего друга. Они откупорили бутылку шампанского, выпили за здоровье Ваксмана, а потом сочинили о нем газетную статью, полную всяческих комплиментов.
Однако в ученом кругу история произвела тягостное впечатление на молодежь. Новое поколение считало, что давать премию одному только руководителю — это приравнивать науку к военному делу, где вся слава достается полководцу. Такой порядок оправдан в армии. Он стимулирует офицеров стремиться к более высоким званиям. Но для ученых с их разделением труда это не работает.
В конечном счете премии стали присуждать не только теоретику — голове эксперимента, но и тому экспериментатору, который выполнил основную работу. Так вышло, например, с парами Сезар Мильштейн — Георг Кёлер (1984, премия за открытие моноклональных антител) и Андрей Гейм — Константин Новоселов (2010, открытие графена).
Постарались загладить несправедливость и в отношении обиженных. Когда клинику торакальной хирургии Каролинского института возглавил Оке Ханнгрен, в юности спасенный Леманном от туберкулеза (Оке буквально кормили пара-аминосалициловой кислотой), Леманн получил от института почетную медаль.
В Ратгерском университете по прошествии многих лет сочли, что достижения, равного получению стрептомицина, у них не было. Разыскали пенсионера Альберта Шатца и также наградили его почетной медалью.
Вообще, Альберт Шатц пережил всех главных героев этой истории. Он даже застал времена, когда у Нобелевского комитета появился сайт в интернете. И зайдя на страницу о премии 1952 г., с негодованием обнаружил, что под фотографией Ваксмана стоит первый вариант формулировки — «за открытие стрептомицина».
Шатц опять написал королю Швеции, теперь уже Карлу XVI Густаву, и просил заменить формулировку на сайте той, что провозглашалась во время церемонии вручения. Шатц умер в 2005 г. На сайте все пока по-прежнему.