67 Преодоление резус-конфликта Рут Дарроу 1935 год
22 июля 1935 г. в Чикаго родился младенец по имени Алан Дарроу. Через неделю он умер от гемолитической желтухи. Причиной смерти был еще неизвестный науке резус-конфликт. Несчастная мать, по профессии врач, поклялась родить снова, хотя разменяла уже пятый десяток. Она знала, что у следующего ребенка обязательно будет желтуха, от которой нет средств. И все-таки миссис Дарроу сдержала свою клятву. Для этого ей, обычному терапевту, предстояло в одиночку выяснять природу таинственной болезни.
В девичестве Рут Рентер, 1895 г. рождения, ничем особо не выделялась. Разве что говорливостью и желанием быть всем полезной, чтобы попасть в центр внимания. Эти качества определили выбор первой профессии: Рут стала телефонисткой. Лет в 28 ей довелось ехать в одном купе с ребенком-инвалидом и помогать ему. В ту ночь Рут поняла, что ей нравится заботиться о больных. Она отнесла свои сбережения в медицинский колледж и стала учиться на педиатра. Во время учебы познакомилась с красивым физиологом по имени Честер Дарроу, несколько моложе нее. Они стали мужем и женой. Диплом получала уже беременной, в 1930 г. родила девочку, через два года — вторую. Хотела еще сына.
И вот, когда Рут было 39 лет, на свет появился Алан. С виду вполне здоровый мальчик. На второй день он пожелтел и ослабел: шевелился вяло, пищал тихо. Диагностировали «эритробластоз плода». Это название ничего не объясняло. В крови новорожденного много эритробластов, то есть незрелых эритроцитов, еще неспособных разносить кислород. Печень перерабатывает их, выделяя билирубин, от которого желтеет кожа. Никто не знал, почему так получается. Диагноз распространенный: только в Соединенных Штатах с 100 миллионами населения эритробластоз убивал за год до 10 тысяч младенцев, в основном белых. При легкой форме помогало переливание крови, которое сделали и Алану Дарроу.
Желтизна исчезла, но Алан ослабел так, что не мог сосать грудь. Его начали кормить смесью. Рут возмутилась: ее молоко должно сделать ребенка сильнее, искусственники же вялые. В бутылочку Алана стали наливать грудное молоко его матери. Ребенок вроде бы выздоравливал, но едва Рут сказала мужу-физиологу: «Кажется, наш малыш выкарабкался», — Алану стало хуже. Его рвало, он больше не мог есть и с трудом дышал. Через два дня наступила мучительная смерть.
Протокол вскрытия: печень и селезенка увеличены, в них обнаружена масса эритробластов, мозг серьезно поврежден, череп заполнен кровью (непосредственная причина смерти). Несчастная Рут чувствовала, что сама загубила мальчика своим молоком и что не будет ей покоя до тех пор, пока она не родит снова. Но сначала надо понять, как справиться с желтухой.
Быт семейства Дарроу изменился. Из супружеской спальни Рут переехала в прихожую — под тем предлогом, что там стоял телефон, а к больным детям часто вызывают по ночам. На самом деле миссис Дарроу потеряла сон: ночами она читала и думала о желтухе, а днем на работе обсуждала свои мысли с коллегами. Вернее пыталась обсуждать, потому что, завидев ее издали в больничном коридоре, врачи сворачивали в сторону или прятались на лестничной клетке, лишь бы не вступать в бесплодные разговоры. Это же помешательство — ну куда рожать после сорока с таким диагнозом? Желтуха, сопровождающая эритробластоз или гидропс (та же патология, начинающаяся еще в утробе матери), щадила старшего ребенка. Но раз проявившись, она уже не оставляла семью и тяготела над ней проклятием. Ничего тут не поделаешь. В общем, слушать поток сознания Рут могли только ее старшая дочь да единственная подруга. «Как быть, — жаловалась им Дарроу, — если я могу думать только вслух?»
За два года она изучила все написанное о желтухе новорожденных со времен Гиппократа и сформулировала собственную теорию. Дарроу рассуждала так: раз во время патологической беременности никаких особых симптомов мать не ощущает, это не ее болезнь. Из тканей ребенка даже при самой легкой форме всегда страдают эритроциты. Такую избирательность поражения можно объяснить только тем, что материнский организм вырабатывает антитела против эритроцитов плода. Рут опубликовала о своей догадке статью в медицинском журнале. Говорливость и тут подвела: работу никто не стал читать, потому что она получилась слишком длинной — 40 страниц! По тем временам для сообщения о важном открытии и даже для теории это было чересчур.
Но в чем причина конфликта матери и младенца? Дарроу отбросила мысль о различии групп крови: желтуха начиналась, даже если по известной тогда типологии AB0 у матери и плода была одна группа. Что бывают и другие типологии, знал только один человек. И этот человек дал обещание молчать.
Звали его Филип Левин. В 1920-х гг. он работал в Рокфеллеровском институте под руководством отца гематологии Карла Ландштейнера, который открыл группы крови. Ландштейнер был чудак. В лаборатории просто бог, но за ее пределами — затравленный и робкий субъект. Переехав из Европы в Штаты, где на него молились, он все еще вел себя как жертва преследований. Так, Ландштейнер виртуозно играл на фортепиано, но не притрагивался к инструменту, который стоял у него дома. Он говорил: «Стану играть, так соседи тоже начнут, а этого я не перенесу». Ландштейнер думал, что группа крови для каждого организма индивидуальна. Он уже разделил род людской на четыре части, открыв агглютиногены A и B, и мечтал найти другие факторы, чтобы формула крови каждого человека стала индивидуальной, подобно отпечаткам пальцев (заметим, что про ДНК тогда еще не знали).
Исследователи, раскрывшие природу резус-конфликта
Слева: Рут Дарроу, урожденная Рентер (1895–1956) с пациентом в Чикагской больнице. Фото сделано около 1945 г.
Справа вверху: Карл Ландштейнер (1868–1943).
Справа в центре: Филип Левин (1900–1987).
Справа внизу: Александр Винер (1907–1976)
Так вот, Левин открыл факторы M, N и P, которые не вызывали агглютинации и не имели клинического значения. Ландштейнер чувствовал, что за этим кроется нечто большее. Для такой загадки Филип Левин как исследователь казался простоватым. И когда у молодого человека истек срок контракта с Рокфеллеровским институтом, Ландштейнер не стал его продлевать. На прощание он взял с Левина слово, что тот не будет искать новые группы крови.
Но жизнь сама поставила перед Левином эту задачу. Летом 1937 г. он заведовал больничной серологической лабораторией в Нью-Джерси, когда к нему поступил образец крови молодой женщины, едва не умершей после переливания крови мужа. А ведь у них обоих одна и та же группа — первая. Сыворотка крови больной вызывала агглютинацию эритроцитов мужа. Левин стал проверять эту сыворотку на совместимость с кровью других доноров, и оказалось, что для пациентки годится кровь только одного из семи человек с первой группой. Это соотношение неуклонно воспроизводилось в эксперименте. Оно явно указывало на какое-то деление по группам крови, не связанное с антигенами A и B. Знакомый Левину акушер тут же предположил связь феномена с эритробластозом плода — ведь больная родила мертвого ребенка с гидропсом. Пора публиковать статью, но Левин тянул, не желая нарушать обещание, данное Ландштейнеру, которому был всем обязан.
Тем временем Рут забеременела. Случился выкидыш, не связанный с гемолитической болезнью. Пока климакс щадил нашу героиню, она еще могла родить. Дарроу жадно глотала все новые статьи по гематологии, в надежде, что наука шагнет вперед и поможет ей.
Летом 1939-го Левин все же напечатал свою работу. Группа Ландштейнера сразу же ответила на нее. Новый помощник отца гематологии, Александр Винер, исследуя фактор M у человека и макак-резусов, наткнулся на ту же реакцию, что и Левин. Кровь 85 % людей реагировала на антитела к найденному в эритроцитах макак белку. Таким донорам Винер дал название резус-положительных. Остальные имели отрицательный резус. Теперь с эритробластозом все стало ясно: когда резус-отрицательная мать вынашивает резус-положительный плод, кровь ребенка может смешаться с кровью матери. Ее организм начинает вырабатывать против резус-фактора антитела, которые и обрушиваются на плод. Среди азиатов и чернокожих отрицательный резус — редкость, но из белых семей в группе риска — почти 12 %.
Рут Дарроу немедленно сделала анализ на новый фактор. Ей сообщили, что резус положительный. Это привело Рут в отчаяние: красивая теория не подтверждается, а гемолитическая желтуха возникает от чего-то еще. Потом, через три года, выяснилось, что то была ошибка и резус, конечно, отрицательный. Но Рут не могла ждать эти три года. Ей было уже 45, оставался последний шанс. Она решила рожать у себя на работе, в чикагской Больнице для женщин и детей. Ответственность за все происходящее Рут взяла на себя.
До самых родов 21 сентября 1941 г. плод активно шевелился в утробе. В последние дни беременности и во время схваток Рут старалась дышать глубоко, чтобы даже при недостатке эритроцитов кровь ребенка стала побогаче кислородом. Это было оправданно: когда перерезали пуповину, уровень кислорода в крови новорожденной девочки оказался в норме, несмотря на большое количество бесполезных эритробластов.
Желтуха проявилась через час. Несмотря на переливание плазмы, девочке становилось все хуже. За сутки ее печень заметно увеличилась в размерах. Еще немного, и билирубин нанесет смертельный удар. Тогда Рут решила полностью заместить кровь ребенка. Резус это или нет, антитела действуют в крови. И если их убрать вместе с кровью, все прекратится. Девочке перелили цельную кровь в количестве, равном одной трети всего объема в организме, и повторили эту процедуру дважды. Вводили также глюкозу и препараты для профилактики внутренних кровотечений, от которых страдал Алан. За заботами о ребенке Рут и не заметила, как ей стукнуло 46. Через сутки после забытого дня рождения девочка пошла на поправку.
Семья Дарроу обрела наконец покой. Ежегодно 22 июля все собирались за праздничным столом, вспоминая Алана. Многолетнее напряжение дорого стоило Рут. Она умерла в 61 год, когда главному ее творению — девочке Гейл — было всего лишь 15. Гейл выросла настоящей красавицей, и очень здоровой, просто кровь с молоком. Когда она вышла замуж, «резусную болезнь» больше не лечили переливаниями крови, а предотвращали иммунизацией материнского организма сывороткой, которую создал Левин. И уже выросло первое поколение врачей, в глаза не видавших эритробластоза.
ОБСУЖДЕНИЕ В ГРУППЕ
Мельникова Елена [доцент СПбГУ]: 85 % людей являются резус-положительными (RhRh и Rhrh, соответственно гомо- и гетерозиготны) и 15 % — резус-отрицательными (rhrh). До сих пор большинство нашего населения не осведомленo достаточно об этом. Иммунный конфликт возникает у резус-отрицательной матери (rhrh) и резус-положительного плода (RhRh и Rhrh). Во время беременности мама начинает вырабатывать Rh-антитела, губительно действующие на резус-положительный белок крови плода. Особенно опасны при этом последующие роды, когда антитела накапливаются в крови матери в большой концентрации. Все это приводит к рождению детей с анемией, желтухой (гемолитическая болезнь) и другими патологиями. Это генетика, господа!
Anna Kiriluk: Почему первые две дочери Рут не болели? Они тоже были отрицательными?
Ответ: У них резус был положительным, унаследовали от отца. Когда Рут вынашивала и рожала первых дочерей, их эритроциты не попали в ее кровь, и механизм продуцирования антител не запустился. Он мог не заработать и в третью… приводят случаи трех благополучных беременностей без всякой профилактики и гемолитической болезни. Это как русская рулетка.
Евгений Божин: Удивляет нерасторопность акушеров: иметь 10 тысяч смертей в год (и это только в США) и отдать первенство в выявлении причин проблемы гематологу, наблюдавшему единичные случаи агглютинации крови одной группы.
Ответ: Они потихонечку подбирались к разгадке: уже установили, что гидропс, эритробластоз и желтушная анемия — это одна патология. И что первые роды без проблем всегда проходят, заметили. Если бы не вмешались Дарроу с Левином, лет через десять — пятнадцать дошли бы. Просто Дарроу некогда было ждать, а Левин очень хотел перейти из больницы куда-нибудь в науку (откуда его Ландштейнер выставил).
Ирина Панкращенко: Говорят, с первыми детьми не бывает конфликта.
Ответ: Да, это установили в 1932 г. педиатр Стюарт Клиффорд и акушер Артур Хертиг из Бостона, и этот факт очень помог Рут в ее рассуждениях. Логично получается: до первых родов никаких чужих эритроцитов в кровь резус-отрицательной матери не поступает, и первый ребенок успевает родиться, даже если при родах механизм иммунного ответа заработал. Но в таком случае следующего резус-положительного ребенка уже поджидают готовые с ним бороться антитела.
Иммунный ответ возникает не сразу. По аналогии — вооружение и мобилизация армии тоже занимает время. Поэтому, если чужеродный фактор будет быстро уничтожен введенной сывороткой с антителами (дружественным иностранным контингентом), синтез собственных антител (вооружение своих, уволенных в запас) даже не начинается. На этом принципе основана современная профилактика.
Екатерина Маерс: А какое место в этой истории Джеймсу Харрисону отводится?
Ответ: Это уже другая история. В ней участвовал Левин как организатор производства того иммуноглобулина RhoGAM, который делали из плазмы крови донора Харрисона [его кровь содержит очень сильные и устойчивые антитела к антигену резус-фактора; начиная с 1954 г. Харрисон регулярно сдавал кровь, и за 1954–2018 гг. препараты из плазмы его крови предотвратили более двух миллионов случаев конфликта].
Идею отсматривать доноров и выбирать антитела для профилактики высказала Рут Дарроу — она сделала сообщение о своих родах и предложила вместо нервотрепки с переливаниями крови заняться профилактикой.
Irina Shaposhnikova: Боже, как хорошо, что я, резус-отрицательная мать двух больших резус-положительных детей, читаю это только сейчас. Очень впечатляет.
Ответ: Вообще мы пишем это не для того, чтобы пугать резус-отрицательных мам, а чтобы их обнадежить — вот, средство есть, и нашли его при царе Горохе. Впрочем, кто хочет бояться, тот испугается даже царапины.