lgA-нефропатия

В настоящее время IgA-нефропатия – наиболее часто рас-познаваемая форма хронического ГН. Составляет в США – 10%, в Европе – 20%, в Азии – 30% всех ГН. Встречается в любом возрасте, но пик заболеваемости отмечается в 20–30 лет. Соотношение пациентов мужского и женского пола равно 6:1.

Этиология.

IgA-нефропатия может быть первичной (врож-денной) и вторичной – возникнуть на фоне других заболеваний. Наиболее частыми причинами вторичных IgA-нефропатий являются цирроз печени, болезнь Крона, целиакия, псориаз, герпетиформная экзема, ВИЧ, гепатит, лептоспирозы, микозы, опухоли, системные аутоиммунные заболевания.

Патогенез.

Доказано, что IgA-нефропатия – следствие на-рушения структуры IgA и накопления его за счет повышения продукции и снижения выведения.

Макрогематурия у пациентов с IgA-нефропатией обычно провоцируется инфекционными болезнями дыхательного или желудочно-кишечного тракта и аллергией. Поэтому предполагается, что повышение продукции IgA вызвано воздействием внешнего антигена.

В лейкоцитах у пациентов с IgA-нефропатией определяется снижение Р, бета-галактозилтрансферазной активности, что ведет к снижению гликозидирования IgA,. В результате уменьшается печеночный клиренс IgA, (иммунные комплексы, содержащие низкогликозилированный IgA, не связываются ретикулоэндо- телиальной системой) и нарушается его секреция слизистыми, что приводит к накоплению IgA, в сыворотке. Это способствует формированию различных типов комплексов в сыворотке, например между IgA, и IgA,, IgA, и фибронектином (мезанги- альный аутоантиген), IgA, и IgG, а также IgA, с IgAr Однако наибольшую роль в патогенезе, вероятно, играют комплексы между IgA, и растворимым CD87.

Уровень циркулирующих иммунных комплексов, содержащих IgA, пропорционален серьезности болезни. В мезангии, по всей видимости, IgA, закрепляется посредством CD71. Выраженная экспрессия CD71 -рецептора для IgA наблюдается в 98–100% клубочков при IgA-нефропатии, а при других типах первичного гломерулонефрита – только в 10% случаев. Имеется корреляция между экспрессией рецептора CD71 и степенью мезангиальной пролиферации.

Накопление комплексов с IgA, в мезангии ведет к апоптозу мезангиальных клеток, секреции различных провоспалитель- ных цитокинов, хемокинов (IL-1, IL-6) и факторов роста, которые стимулируют пролиферацию мезангиальных клеток и миграцию воспалительных клеток в клубочек.

Гломерулярные иммунные депозиты у пациентов с IgA- нефропатией состоят, прежде всего, из аберрантно-гликозили- рованных полимерных форм подкласса IgA,. Депозиты IgG или IgM также присутствуют у большинства пациентов, но в меньших количествах; СЗ и конечные компоненты комплемента почти всегда присутствуют, в то время как наличие С1 и С4 нехарактерно. Это позволяет предположить, что lgA-зависимая активация комплемента по альтернативному пути может играть важную роль в патогенезе этой формы гломерулонефрита. По-скольку гипокомплементемия обычно при IgA-нефропатии не наблюдается, вероятно, активация комплемента происходит в почке, а не системно.

При болезни Шенлейн-Геноха имеет место аналогичный иммунопатологический механизм, только при этой патологии поражение не ограничивается капиллярами почечных клубочков.

Клиническая картина.

Как правило, заболевание протекает с клиникой нефритического синдрома. Наиболее характерным клиническим признаком IgA-нефропатии является эпизодическая макрогематурия, встречающаяся в 50–60% случаев этого заболевания. Микрогематурия и протеинурия разной степени выраженности определяются у 30–50% пациентов. Боли в пояснице появляются примерно в 1/3 всех случаев. Гипертен- зия, а также внепочечные проявления (болезнь Шенлейн – Геноха) – у 10%. Острая почечная недостаточность развивается примерно у 2% пациентов с IgA-нефропатией.

Наиболее частым клиническим вариантом течения заболе-вания является хронический нефритический синдром (N03), реже острый нефритический синдром (N00), рецидивирующая устойчивая гематурия (N02) и быстропрогрессирующий не-фритический синдром (N01).

Диагностика.

При лабораторном обследовании в сыворотке крови определяется увеличение концентрации IgA (в период обострения у 50% больных), наличие ЦИК, содержащих IgA, увеличение концентрации фрагментов СЗ (СЗЬ-D) – у 50–70% больных.

При гистологическом исследовании биоптата наиболее часто определяются фокальный (если вовлечены менее 50% клубочков) или диффузный (вовлечены 50% и более клубочков) мезангиопролиферативный ГН, реже мембранозно-пролифе- ративный ГН, диффузный серповидный ГН и очаговый и сег-ментарный гломерулосклероз.

Типичная находка при иммуногистохимическом исследовании – зернистые отложения IgA (IgG) и СЗ-мезангиальной локализации. Наличие в депозитах одновременно IgA, IgG и фибрина – плохой прогностический признак.

Дифференциальный диагноз такой же, как при ПСГ.

Лечение.

Симптоматическое лечение (борьба с отеками и гипертензией) при IgA-нефропатии такое же, как при ПСГ. Тактика специфического лечения при изолированной гематурии – ждать и наблюдать. Достоверный положительный эффект получен только у больных, принимавших рыбий жир (омега-3 жирные кислоты) и ингибиторы ангиотензинпревра- щающего фермента.

С помощью двойного слепого метода на большом числе больных показано: гл ю ко ко рти ко ид ы отдельно или совместно с цитостатиками не дают эффекта. Исключение – ГН с полу-месяцами и высокой протеинурией. Могут дать эффект глюко- кортикоиды или комбинация ппококортикоиды + цитостатики при наличии нефротического синдрома.

Другое лечение, включающее фенитоин, антитромбоци- тарные факторы, урокиназу, дапсон, плазмаферез, тонзилэкто- мию, высокие дозы внутривенных иммуноглобулинов – неэффективно.

После почечной трансплантации IgA-нефропатия рециди-вирует в 35% случаев, однако в почке от пациента с IgA- нефропатией, пересаженной больному с хронической почечной недостаточностью (но не из-за IgA-нефропатии), депозиты IgA исчезают полностью через короткое время после трансплантации.

Прогноз.

Заболевание чаще имеет относительно благопри-ятное течение. Терминальная стадия почечной недостаточности развивается у 20–40% больных через 5–25 лет после установления диагноза.

Плохими прогностическими признаками являются:

1. мужской пол;

2. артериальная гипертензия свыше 140/90 мм рт. ст.;

3. протеинурия более 1 г/сут (склерозирование почечных клубочков и фиброз мезангиального вещества);

4. повреждения тубулоинтерстиция;

5. высокая секреция IL-6;

6. повышенная экспрессия на эпителии почечных канальцев CD44;

7. микрогематурия.

Признаком благоприятного прогноза заболевания может быть макроскопическая гематурия.

Диспансеризация.

Больные с гломерулонефритом подлежат диспансерному наблюдению нефрологом и педиатром в детской поликлинике не менее 5 лет от начала полной клини- ко-лабораторной ремиссии. В амбулаторных условиях продолжается медикаментозное лечение, назначенное в стационаре.

При лечении иммунодепрессантами дети находятся на до-машнем режиме. В течение года им противопоказаны занятия физкультурой, ортостатические нагрузки, купание в открытых водоемах. В первый квартал после выписки из стационара участковый педиатр и нефролог осматривают ребенка каждые 10 дней, затем до конца года – 1 раз в месяц. В последующие 2 года – 1 раз в квартал, в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев. Консультация лор-врача, стоматолога, окулиста – 1 раз в 6 месяцев.

Общий анализ крови выполняют 1 раз в месяц в течение первого квартала после выписки из стационара, в дальнейшем 1 раз в 3–6 месяцев. Биохимическое исследование крови (про- теинограмма, липидограмма, остаточный азот, мочевина, креа-тинин), проба Зимницкого – 1 раз в 6 месяцев. Перед каждым осмотром необходимо сделать общий анализ мочи. Кроме того, анализ мочи нужно делать при каждом интеркуррентном забо-левании. При острых сопутствующих заболеваниях назначают постельный режим, антибиотики на 8–10 дней, при необходимости – симптоматическую терапию. При этом в течение 7- 10 дней увеличивают дозу преднизолона и цитостатиков (если дети их получают) с последующим переходом на исходную дозу.

В целях контроля за состоянием функции почек 1 раз в год, даже в фазе полной ремиссии, рекомендуется обследование в стационаре. Вопрос об иммунизации детей с ГН решается ин-дивидуально и коллегиально. Возможна иммунизация инакти- вированными полиомиелитной вакциной, вакциной против ге-патита В, а также дифтерийным и столбнячным анатоксинами в фазе стойкой ремиссии, продолжающейся не менее 3 лет. Если в течение 5 лет после острого ГН у ребенка не было клинических и лабораторных признаков обострения процесса, он снимается с диспансерного учета после обследования в нефро- логическом отделении. Больные хроническим ГН с диспансерного учета не снимаются.

Хронические заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки

Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки яв-ляются наиболее распространенными среди всех болезней ор-ганов пищеварения у детей и составляют 58–65% в структуре детской гастроэнтерологической патологии (100–150 больных на 1000 детей). За последнее десятилетие частота язвенной болезни (ЯБ) выросла в 2,5 раза, болезнь встречается примерно с одинаковой частотой у мальчиков и девочек. Распространенность заболеваний органов пищеварения увеличивается с возрастом: от 58% – у детей 3–6 лет до 97% – у детей 12–14 лет. Нередко хронические заболевания органов пищеварения у детей протекают латентно, поэтому диагностируются с запозданием; 60–80% хронической патологии желудочно-кишечного тракта формируется в детском возрасте.

Этиология.

Хронические заболевания желудка и двенадца-типерстной кишки – это мультифакториальные заболевания с полигенным типом наследования. Среди факторов, предраспо-лагающих к развитию ЯБ, наиболее значимым является на-следственная отягощенность (30–40%).

В настоящее время выделен ряд конкретных генетических факторов, обусловливающих наследственное предрасположение:

1. высокий уровень максимальной секреции соляной кислоты (риск язвообразования возрастает в 8 раз);

2. повышенное содержание пепсиногена I в сыворотке крови, моче;

3. избыточное высвобождение гастрина в ответ на стиму-ляцию;

4. принадлежность к 0 (I) группе крови (заболевают ЯБ в 1,5 раза чаще);

5. отсутствие способности выделять с желудочным соком антигены системы АВН, ответственные за выработку глико- протеинов слизистой оболочкой (ЯБ в 1,5 раза чаще);

6. более часто выявляют у больных HLA-антигены В5, В15, В35.

Наследственная предрасположенность реализуется в забо-левание под воздействием экзогенных и эндогенных причин.

К экзогенным причинам относятся следующие.

1. Инфекционный фактор. В 1983 г. австралийские ученые Уоррен и Маршал открыли новую спиралевидную грамотрица- тельную бактерию со жгутиками, имеющую тропность к по-верхностному эпителию антрального отдела желудка. Ее назвали Helicobacter pylori (HP). Этот возбудитель был открыт еще в прошлом веке Salomon и Bizyzto в желудке трупов человека и животных, но его не связали с гастропатологией. Кроме человека, HP обнаружен у животных: кошек, собак, мышей, гепардов. В настоящее время выделено 36 штаммов, но наибольшей вирулентностью и цитолитической активностью обладают штаммы первого типа HP, которые выделяют токсины Vac A, Cag А, В, С. Под влиянием ферментов, цитотоксинов, липополисахаридов и уреазы развивается воспалительная ре-акция различной степени активности, что в конечном итоге приводит к дегенерации клеток слизистой оболочки (атрофии). В результате гидролиза мочевины (уреазой) желудочного секрета образуется углекислый газ и аммиак, которые оказывают непосредственное повреждающее действие на эпителий, заще- лачивают среду вокруг микроба, создавая для него оптимальные условия, стимулируют G-клетки, что усиливает выработку гастрина и повышает желудочную секрецию. Для НР- ассоциированного гастрита, дуоденита (70% случаев) харак-терна нормальная или повышенная желудочная секреция, ло-кализация воспалительного процесса в антральном отделе же-лудка, хроническое волнообразное течение. Микроб HP обладает иммуносупрессивным воздействием, что не дает возможности иммунным механизмам защиты макроорганизма полностью его элиминировать. Постоянная стимуляция желудочной секреции и ускоренная эвакуация из желудка приводят к закислению двенадцатиперстной кишки, что способствует повреждению ее эпителия и компенсаторной метаплазии его по желудочному типу, т. е. активируется воспалительная реакция, вплоть до образования эрозий и язв (100% случаев).

2. Пищевая аллергия. Еще в начале XX в. Бергман придавал большое значение аллергическому фактору, как причине пора-жения желудочно-кишечного тракта. Распространенность пи-щевой аллергии выше у детей, чем у взрослых, чему способ-ствуют анатомо-физиологические особенности желудочно-ки-шечного тракта: высокая проницаемость слизистой оболочки, низкая активность протеолитических ферментов, низкий уровень slgA, IgG и повышенный уровень IgE, низкая активность гистаминазы. Аллергическое поражение слизистой оболочки желудка – характерный признак эозинофильного гастрита (особая форма). Эта форма встречается во всех возрастных группах и сопровождается потерей белка и мальабсорбцией, фиброзом мышечного слоя. Развитие фиброза мышечной пла-стинки может быть связано со способностью тучных клеток модулировать функцию фибробластов.

3. Медикаментозное воздействие. Ряд лекарственных пре-паратов могут вызывать поражения слизистой оболочки (от по-верхностных до эрозивных). К ним относятся нестероидные противовоспалительные препараты, в первую очередь аспирин.

индаметацин, бруфен, а также гл ю кокорти ко иды, сульфанил-амиды, тетрациклины. Развитие гастрита при этом зависит как от дозы, так и от длительности приема препарата. НПВП могут оказывать как местное, так и общее воздействие. Местное воз-действие зависит от способности препаратов присоединять ионы Н+ в кислой среде; общее воздействие связано с ингиби- рованием циклооксигеназы, вследствие чего снижается выработка простагландинов в слизистой желудка, а значит – бикарбонатов и слизи. В слизистой оболочке значительно увеличивается выработка лейкотриена В4, который может способствовать адгезии нейтрофилов к эндотелию сосудов с формированием белых тромбов, расстройством микроциркуляции и образованием эрозий.

4. Стрессовые факторы могут приводить к образованию острых язв, которые возникают вследствие чрезвычайных раз-дражителей (физических или психоэмоциональных). Стрессовые язвы являются следствием ишемии слизистой оболочки в результате мощного выброса катехоламинов.

В настоящее время считают, что алиментарные факторы (грубая и острая пища, недостаток витаминов и микроэлементов), психоэмоциональные факторы (отрицательные эмоции, умственная нагрузка и психические эмоции, конфликтные ситуации в школе и семье), метеорологические факторы (солнечная активность, атмосферное давление, температура окружающей среды) являются не причиной хронической гастродуо- денальной патологии, а факторами, провоцирующими обострение.

Хроническая гастродуоденальная патология может развиваться на фоне других заболеваний органов и систем: сахарного диабета I типа, аутоиммунного тиреоидита, хронической надпочечниковой недостаточности, хронической почечной недостаточности и др. В настоящее время доказано, что в основе данных нарушений лежат следующие эндогенные причины.

1. Иммунные нарушения. Местная иммунная система в же-лудке представлена следующими образованиями: межэпители-альными лимфоцитами (МЭЛ), лимфоцитами и плазматическими клетками собственной пластинки и лимфатическими фолликулами. МЭЛ – это почти исключительно Т-клетки. По-давляющее большинство клеток этой группы (85–95%) несут субпопуляционный маркер CD8+ (цитотоксический) и лишь 1–15% – CD4+ (хелперы), которые вырабатывают различные цитокины, влияющие на продукцию IgA. Он обладает антиабсорбционным действием. В плазматических клетках образуются все классы иммуноглобулинов, но преобладает IgA, который, соединяясь с гликопротеином, образует slgA. Последний не допускает прилипания вирусов и бактерий, а также пищевых антигенов (АГ) к эпителиоцитам. Кроме того, при взаимодействии с АГ он не присоединяет комплемент и поэтому тканям не угрожает иммунокомплексное повреждение. У 1–3% детей с хроническими гастритами (ХГ), у взрослых (до 17%) в крови обнаруживают аутоантитела к обкладочным клеткам дна и тела желудка (аутоиммунный гастрит), что приводит к быстрому развитию атрофии без активной воспалительной реакции. В результате атрофии слизистой оболочки желудка происходит стойкое снижение секреторной функции желудка с резистентностью к стимуляции. Компенсаторно повышается выработка гастрина, однако атрофированные железы не в состоянии усилить секреторный ответ. Хронический аутоиммунный гастрит сочетается с сахарным диабетом I типа, аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Аддисона, пернициозной анемией.

2. Нарушение гастродуоденальной моторики. У здоровых детей наблюдается обратное соотношение между секрецией соляной кислоты в желудке и его моторно-эвакуаторной функцией (антродуоденальный кислотный тормоз). Закрытие привратника происходит при снижении рН в антральном отделе ниже 2,0. При антральном гастрите чувствительность этого механизма снижается. Это приводит к кислотно-пептическому повреждению эпителия двенадцатиперстной кишки и развитию метаплазии по желудочному типу.

Наличие дуоденогастрального рефлюкса (ДГР) приводит к тому, что желчные кислоты и лизолецитин оказывают цитоли- тическое действие на оболочку желудка, вызывая повреждение защитного слизистого барьера, и способствуют образованию эрозий, а также развитию метаплазии по кишечному типу. Раз-вивается реактивный (химический) гастрит или рефлюкс-га- стрит. Однако считают, что истинный рефлюкс-гастрит развивается у больных, перенесших резекцию желудка.

3. Гормональный фактор. В гипоталамусе секретируются пептиды (релизинг-гормоны), отвечающие за выработку гормонов передней долей гипофиза (центральная гуморальная регуляция). Они контролируют функцию других желез внутренней секреции (периферическая гуморальная регуляция). Многие гормоны принимают участие в регуляции различных функций желудка и двенадцатиперстной кишки. Стимулируют процессы регенерации в слизистой желудочно-кишечного тракта СТГ, пролактин, андрогены. Подавляют эту функцию глюкокортикоиды. Секрецию соляной кислоты усиливают – АКТГ, ТТГ, инсулин, тормозят – минералокортикоиды, глюкагон. Угнетают слизеобразование АКТГ, глюкокортикоиды.

Местная гуморальная регуляция осуществляется гормонами, которые вырабатываются в слизистой желудка и двенадца-типерстной кишки. Гастрин вырабатывается G-клетками желудка и двенадцатиперстной кишки, усиливает секрецию соляной кислоты, синтез простагландинов и трофику слизистой желудочно-кишечного тракта, стимулирует синтез гистамина который действуя через Н,-рецепторы париетальной клетки, запускает синтез и секрецию соляной кислоты, повышает се-крецию бикарбонат-ионов. Соматостатин, вырабатываемый D-клетками, наоборот, уменьшает секрецию соляной кислоты. Нарушения функционального состояния желез внутренней се-креции могут иметь вторичную основу или же носить защитно-приспособительный характер, а не предшествовать развитию заболевания.

4. Синтез простагландинов. Простагландины – полинена-сыщенные жирные кислоты, синтезируемые всеми клетками организма, за исключением эритроцитов. Установлено, что простагландины А и Б подавляют секрецию соляной кислоты пепсина и гастрина, стимулируют секрецию бикарбонат-ионов, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке. Снижение синтеза простагландинов способствует язвообразованию.

5. Вегетативные нарушения. Установлено, что базальная секреция и концентрация панкреатического полипептида кон-тролируются тонусом блуждающего нерва. При повышении тонуса блуждающего нерва увеличивается уровень соляной кислоты в базальную и натощаковую фазы секреции. При пре-обладании симпатотонуса увеличивается уровень соляной кис-лоты в стимулированную фазу секреции, уменьшается уровень микроциркуляции. Однако вегетативные нарушения у детей могут носить вторичный характер.

Патогенез.

История учения о хронической гастродуоде- нальной патологии является свидетелем многих теорий, ни одна из которых не выдержала испытания временем.

По-прежнему патогенез рассматривается как следствие пе-риодически возникающего конфликта между факторами защиты и агрессии.

1. Защитные факторы:

• резистентность гастродуоденальной слизистой оболочки:

* защитный слизистый барьер (слизеобразующие клетки поверхностного эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки);

* бикарбонат-ионы (рН на поверхности эпителия 6,5- 7,0, в просвете желудка – 1,5–3,0);

* активная регенерация (полное обновление всех клеток поверхностного эпителия происходит в течение 2–6 дней);

* достаточное кровоснабжение;

* наличие в слизистой оболочке веществ, обеспечивающих цитопротекцию (простагландинов);

• антродуоденальный кислотный тормоз.

2. Агрессивные факторы:

• гиперпродукция соляной кислоты и пепсина (кислотно- пептический фактор):

* гиперплазия фундальной слизистой оболочки (продукция пепсиногена);

* ваготония;

* гиперпродукция гастрина;

* гиперреактивность об кладочных клеток;

• гастродуоденальная дисмоторика;

• пилорический хеликобактер (Helicobacter pylori HP).

У здоровых детей факторы защиты преобладают над факто-рами агрессии (чаши весов Шея). Нарушение равновесия воз-можно как при условии преобладания агрессивных факторов, так и при ослаблении защитных факторов.