Патогенез

Патогенез еще недостаточно изучен. Классический гемохроматоз представляет собой ступенчатый процесс, начинающийся мутацией HFE-гена (C282Y или H63D), нарушением насыщения трансферрина, увеличением сывороточного ферритина и завершающийся депонированием железа в жизненно важных органах, прежде всего – в печени, с формированием фиброза и цирроза.

Белок HFE вырабатывается во всех тканях, за исключением головного мозга, в наибольших количествах – в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки. В норме HFE-белок взаимодействует с рецептором трансферрина 1 (TFR1), понижая его чувствительность к трансферрину – белку-переносчику железа. Основная роль белка HFE в криптальных клетках заключается в модуляции захвата железа, связанного с трансферрином, которые выступают в роли чувствительных рецепторов запасов железа в организме. В случае мутации C282Y HFE-белок полностью теряет способность связываться с TFR1; при мутации H63D аффинность к TFR1 снижается в меньшей степени. В нормальных условиях повышение уровня сывороточного железа приводит к повышению его захвата глубокими клетками крипт (процесс опосредован TFR и модулируется HFE). Мутация C282Y может нарушать TFR-опосредованный захват железа криптальными клетками, что формирует ложный сигнал о низком содержании железа в организме. Вследствие снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1 (divalent metal transporter -двухвалентный транспортер металлов), в результате чего усиливается захват железа. В результате отсутствует ограничение всасывания железа, происходит его избыточное накопление в клетках. По данным разных авторов, эти мутации встречаются у 60–83% больных наследственным гемохроматозом (НГХ).

На сегодняшний день выделены модифицируемые (изменяемые) и немодифицируемые (неизменяемые, генетические) факторы, которые определяют степень перегрузки железом.

Модифицируемые факторы, влиящие на перегрузку железом при гемохроматозе 

Генетические факторы, влияющие на перегрузку железом при гемохроматозе

1. Пол

2. Мутантные гены НГХ и степень перегрузки железом

• HFE +

• Гепсидин +++

• Гемоювелин +++

• Трансферриновый репептор 2-го типа +++

• Ферропортин ++

• Возможна комбинация (например, HFE +/- другие

• Модифицирующие гены Ср? TNF?

Женский пол оказывает наибольшее влияние на биохимическую пенетрантность, особенно в предклимактерический период. Среди женщин, перенесших гистерэктомию или достигших менопаузы до 50 лет, концентрация железа в печени (HIC) выше по сравнению с теми, кто перенес это в старшем возрасте. В то время как связи между количеством беременностей и тяжестью перегрузки железом среди женщин, гомозиготных по C282Y, выявлено не было. До недавнего времени защитный эффект женского пола на выраженность перегрузки железом рассматривали исключительно с точки зрения ежемесячной физиологической потери крови во время менструаций. Однако на сегодняшний день получены некоторые данные, предполагающие, что в этот процесс могут быть включены и генетические факторы.

Одним из основных модифицируемых факторов является употребление алкоголя. В экспериментах на животных показано, что прием алкоголя ассоциируется с падением регуляции экспрессии тРНК гепсидина в ткани печени, и этот эффект in vitro может быль ликвидирован путем блокирования алкоголь-метаболизирующих ферментов. Поскольку гепсидин является отрицательным регулятором метаболизма железа, описанные процессы могут приводить к большей абсорбции железа у пациентов, употребляющих алкоголь. Предполагается, что в механизмах регуляции синтеза гепсидина существенное значение имеет ген HFE, который может приводить к неконтролируемому выделению железа из макрофагов и энтероцитов.

Предикторы прогрессирования заболевания печени. Не вызывает сомнения тот факт, что развитие фиброза и цирроза печени зависит от степени перегрузки железом. Однако не только избыточное депонирование железа в печени предопределяет развитие цирроза. Установлено, что этот процесс зависит также от внешних (модифицируемых) и генетических (немодифици-руемых) факторов.

Генетические факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе

Примечание: *Н1С – концентрация железа в печени.

Мужской пол относится к независимым факторам риска развития фиброза и цирроза печени при гемохроматозе. Если раньше считалось, что это обстоятельство обусловлено большей степенью перегрузки железом у мужчин, то в настоящее время имеются сведения о том, что риск развития фиброза печени у мужчин выше даже при условии идентичного между полами употребления алкоголя.

Роль профиброгенного действия цитокинов (TGFp-1, TNF-a) в развитии фиброза печени при гемохроматозе продолжает активно изучаться. Цитокины регулируют воспалительный ответ на повреждение гепатоцитов и модулируют фиброгенез в печени как in vivo, так и in vitro (см. табл. 4).

Продолжается изучение токсического действия избыточного накопления железа на гепатоциты вследствие образования свободных радикалов. Предполагается, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов (глутатион-S-трансфераза-Р1. миелопероксиаза) участвует в прогрессировании фиброза печени при гемохроматозе. Также показано, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов имеет фенотипические проявления. Так, у гомозигот C282Y мутация гена глутатион-трансферазы в 105-м кодоне, которая приводит к снижению функциональной активности фермента, значительно чаще встречается среди лиц с признаками цирроза печени по сравнению с лицами, свободными от данной патологии.

Внешние факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе:

1. Алкоголь +++ (› 60 г этанола в стуки повышает риск развития цирроза печени в 9 раз).

2. Стеатоз печени: по результатам двух исследований ±, вероятно +.

3. Вирус гепатита С ±, вероятно +.

4. Другие (лекарства).

Доказано, что у пациентов с гемохроматозом, злоупотребляющих алкоголем, отмечается ускорение темпов прогрессирования поражения печени. Прием более 60 г (в пересчете на чистый этанол) алкоголя в сутки ассоциируется со значительным ростом частоты развития цирроза у пациентов с гемохроматозом – 61,1% против 7% среди лиц, не употребляющих алкоголь. Показано, что среди пьющих пациентов цирроз развивается в более молодом возрасте. Это объясняется тем, что алкоголь и избыточное железо ускоряют процессы свободнорадикального окисления.

Выявлена достоверная связь между гистологически верифицированным стеатозом до начала проведения флеботомий и наличием фиброза в печени.

Изучение большой когорты пациентов с вирусным гепатитом С показало, что обнаружение у них HFE-мутации было ассоциировано с мостовидным фиброзом или циррозом, что подтверждает участие гена наследственного гемохроматоза в прогрессировании фиброза печени. Кроме того, при комбинации гемохроматоза с вирусным гепатитом С развитие цирроза печени наблюдается в значительно более молодом возрасте. Вероятно, синергическое взаимодействие вируса гепатита С и HFE-мутации влияет на прогрессирование поражения печени при гемохроматозе.

Отличительной особенностью гемохроматоза является избыточное накопление железа в паренхиматозных клетках в виде гемосидерина и ферритина. Вследствие токсических взаимодействий образуются свободные радикалы, которые приводят к перекисному окислению липидов (ПОЛ) клеточных мембран, лизосом, митохондрий. В результате клетки гибнут, а стимулированный железом синтез коллагена способствует развитию соединительной ткани в органах-мишенях. Органы-мишени – это печень, сердце, эндокринная система, кожа, суставы.