Патогенез

Одним из главных механизмов реализации многочисленных этиологических факторов при ХП является задержка выделения и внутриорганная активация панкреатических ферментов, в первую очередь, трипсина и липазы, осуществляющих постепенный аутолиз паренхимы железы. Подобная активация ферментов возможна лишь при условии нарушения целого ряда защитных механизмов.

Защитные механизмы, предохраняющие в норме поджелудочную железу от самопереваривания:

1. неизмененный метаболизм ацинозных клеток, так как неповрежденную клетку панкреатические ферменты не повреждают;

2. достаточное содержание ингибиторов ферментов в ткани железы;

3. щелочная среда ткани железы;

4. достаточное образование слизи эпителиальными клетками протоков;

5. неизмененный лимфоотток от железы;

6. нормальный отток панкреатического сока.

Концепция ферментативного аутолиза ткани железы остается ведущей в понимании основных механизмов развития обострений ХП различной зтиологии: алкогольного, билиарного или идиопатического.

«Заброшенный» вследствие рефлюкса в протоки ПЖ сок, содержащий активированный в кишечнике трипсин или желчь, становится пусковым фактором для активации новых порций трипсиногена внутри ацинарной ткани железы, а также для перехода проэластазы в эластазу и активации неактивной формы фосфолипазы А в активную. Следствием этого «саморазвивающегося» процесса – неуклонно прогрессирующего (несмотря на противодействие эндогенных ингибиторов) аутолиза ткани – являются дополнительные обменные нарушения, которые в сочетании с феноменом «уклонения» ферментов в кровь приводят к «панкреатической токсемии». Нарушаются гемо- и лимфодинамика, функциональная активность ряда органов; наблюдаются выраженные сдвиги в калликреин-кининовой системе крови, повышение уровня биогенных аминов, вазоактивных веществ – серотонина и гистамина.

Механизмы патогенеза клинических синдромов при ХП:

1. Воспаление

2. Обструкция панкреатических протоков

3. Высокое давление в панкреатической ткани (синдром компартмента)

4. Фиброз ткани с вовлечением чувствительных нервных окончаний

5. Нейропатия, характеризующаяся увеличением в панкреатической ткани числа и диаметра чувствительных нервных окончаний, а также воспалительным повреждением нервных оболочек, облегчающим воздействие токсических субстанций на нервные элементы

6. Оксидативный стресс

С позиций патогенеза выделяют два основных варианта ХП:

1. кальцифицирующий;

2. обструктивный.

Конкретные механизмы патогенеза при тех или иных этиологических факторах отличаются друг от друга.

Одной из наиболее частых причин формирования ХП является злоупотребление алкоголем. Доказано, что употребление алкоголя в суточной дозе 80–120 мл чистого этанола на протяжении 3–10 лет приводит к развитию хронического панкреатита. По современным данным, употребление алкоголя предшествует формированию ХП у 55–80% пациентов. Еще в начале 70-х гг. была высказана гипотеза о формировании мелких пробочек, которые блокируют отток содержимого из протоков. Исследованиями последних лет было показано, что данные белковые пробочки состоят из панкреатических ферментов и двух других панкреатических секреторных белков (литостатина и белка GP 2), которые обладают уникальными свойствами. Благодаря своим свойствам, литостатин может:

1. Ингибировать отложение кальция из панкреатического сока, следовательно, уменьшение его уровня ведет к усилению кальцификации пробочек.

2. Способен превращаться в литостатин S1, который спонтанно откладывается на стенках протоков из панкреатического сока, что является начальной фазой формирования белковых пробочек.

Было показано, что длительное употребление алкоголя значительно повышает количество одного из факторов, регулирующих синтез литостатина, что, соответственно, приводит к увеличению концентрации последнего в панкреатическом соке. Действие других панкреатических ферментов на литостатин может приводить к отложению белковых пробочек в мелких протоках поджелудочной железы. Стимуляция секреции поджелудочной железы алкоголем или приемом пищи приводит к освобождению другого белка, обнаруженного в панкреатическом соке, это GP2. Выделение данного белка способствует увеличению вязкости сока поджелудочной железы, что может приводить к дальнейшей преципитации белков.

Было отмечено при злоупотреблении алкоголем увеличение синтеза пищеварительных ферментов, что приводит к повышению ломкости гранул с проферментами. Помимо этого, алкоголь приводит к увеличению ломкости лизосом с выбросом из них фермента катепсина В, способствующего активации трипсиногена в активную форму – трипсин.

В последние годы было доказано, что алкоголь стимулирует оксидантный стресс в поджелудочной железе и приводит к запуску свободно-радикальных механизмов повреждения.

С недавнего времени как этиологический фактор ХП стало рассматриваться курение. ХП у курящих встречается в 2 раза чаще, и риск развития заболевания растет в зависимости от количества выкуриваемых сигарет. Сочетание систематического употребления алкоголя с курением увеличивает риск развития хронического панкреатита. Курение приводит к истощению запасов витамина С и b-каротина, а также снижает сывороточный уровень других антиоксидантов. При снижении этой защиты происходит повреждение ткани ПЖ свободными радикалами, что значительно повышает риск развития ХП. Курение может редуцировать панкреатическую секрецию бикарбонатов. Снижение их концентрации приводит к вязкости панкреатического сока и к преципитации белка и закупорке протоков железы белковыми пробками. Повышение давления протоков может служить причиной разрыва мелких протоков, выхода ферментов в паренхиму и самопереваривания ПЖ. Курение снижает активность ингибитора трипсина, который представляет собой дополнительный механизм защиты от преждевременной активации протеолитических ферментов в протоках железы. При снижении активности ингибитора трипсина повышается риск внутрипротоковой активации ферментов.

Развитие хронического панкреатита возможно в условиях длительной гиперкальциемии, например, при гиперпаратиреозе или передозировке эргокальциферола. Данная связь панкреатита с гиперкальциемией осуществляется посредством активации выработки трипсина из трипсиногена и путем замедления разрушения выработанного трипсина.

Большое значение в современной панкреатологии уделяется проблеме идиопатических панкреатитов, при которых не удается выявить ни одну из известных причин заболевания. В данную группу включаются несколько разновидностей заболевания, отличающихся друг от друга клинически и патоморфологически.

В последние годы определенное значение в механизме формирования хронического панкреатита стали отводить генетической предрасположенности к заболеванию. С обнаружением в 1996 г. мутаций в гене трипсина и ее связи с формированием наследственного панкреатита было открыто новое направление в панкреатологии. Изучены четыре гена, мутации которых предрасполагают к развитию наследственного панкреатита.

Некоторые исследователи рассматривают дефицит a-антитрипсина как фактор, имеющий наследственный характер и не зависящий от воспалительного изменения в поджелудочной железе. Наследственные нарушения обмена некоторых аминокислот (лизина, цистеина, аргинина, орнитина и др.) приводят к развитию особой формы заболевания – врожденного (семейного) хронического панкреатита.

Гиперпаратиреоидизм считается наиболее редкой причиной.

Роль гиперлипидемии окончательно не установлена при ХП.

На поджелудочную железу могут воздействовать токсические вещества (например, растворители), лекарственные препараты. Разные группы лекарственных препаратов могут обладать разной степенью риска индукции острого или обострения ХП:

1. группа высокого риска (диуретики, аспирин, цитостатики и антиметаболиты, сульфаниламиды, наркотики и антибиотики);

2. группа возможного риска (препараты кальция, кортикостероиды, нитрофураны, метронидазол и др.);

3. группа потенциального риска (индометацин, салицилаты, некоторые антибиотики).

Анальгетики способны вызвать развитие ХП у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), злоупотреблявших ими. При злоупотреблении анальгетиками возможно образование камней. У больных с ХПН другого генеза кальцификации ПЖ нет. При ХПН уремия оказывает прямое токсическое действие с развитием морфологических и функциональных нарушений. Кроме того, изменение профиля гастроинтестинальных гормонов при ХПН нарушает регуляцию панкреатической секреции ферментов и бикарбонатов.

Фиброкалькулезный панкреатический диабет манифестирует клиническими признаками эндокринной недостаточности ПЖ, и сахарный диабет у этих больных служит первым и главным критерием диагностики.

Аутоиммунный ХП может встречаться изолированно или как синдром при многих аутоиммунных заболеваниях (первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, болезнь Крона, язвенный колит, синдром Шегрена и др.).

В последние годы придается значение вирусным и бактериальным причинам. Среди вирусных агентов, ассоциированных с панкреатитом, выделяют вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки, цитомегаловирус.

У 25–40% больных (в основном женщин) причиной развития хронического панкреатита являются заболевания желчевыводящей системы (дискинезии, холециститы). При заболеваниях желчных путей возникает рефлюкс желчи в проток поджелудочной железы, вследствие чего происходит «внутрипротоковая» активация ферментов. Рефлюкс может сочетаться с повышением внутрипротокового давления вследствие патологии сфинктера Одди. Сама по себе внутрипротоковая гипертензия повреждает базальные мембраны ацинусов, что облегчает процесс самопереваривания.

Морфологической предпосылкой ХП при ЖКБ является наличие общего канала, включающего общий желчный и главный панкреатический протоки у 70–85% людей. Концепция о миграции желчного камня, вызывающего временную закупорку ампулы большого сосочка двенадцатиперстной кишки, что способствует забросу активной желчи в панкреатический проток, является наиболее обоснованной.

При атеросклерозе мезентериальных сосудов и нарушении кровоснабжения железы, а также при белковом голодании основным патогенетическим механизмом оказываются процессы нарушения метаболизма ацинусов, развитие атрофии и последующее разрастание соединительной ткани.