Об открытии генов и систем старения

Я уже упоминал, что для поддержания молодости мы должны запустить «программу долголетия». Однако если не знать, как эта программа «записывается» на уровне молекул, то перепрограммировать организм на более долгую жизнь практически невозможно. Так же, как почти невозможно повысить эффективность компьютерной программы, если вы не разбираетесь в электронике и не знаете языка программирования от и до.

Итак, в 1992 году я перевелся в Калифорнийский университет Лос-Анджелеса, где проводились первые исследования долголетия, и, чтобы посвятить себя изучению генетики и биохимии, решил приостановить свою карьеру рок-гитариста (хотя еще три года после выпуска выступал то тут, то там по всему Западному побережью).

Вероятно, вдохновившись мечтами звезд Голливуда о вечной молодости, два главных университета «Города ангелов», вечные соперники, пригласили настоящих корифеев науки в области старения: известного доктора медицинских наук, специалиста по патологиям Роя Уолфорда в Калифорнийский университет и доктора философии, нейробиолога Калеба Финча в Южно-Калифорнийский. Для написания докторской диссертации в качестве научного руководителя я выбрал Уолфорда.

В университете я изучал, как ограничение количества калорий влияет на процесс старения, а именно — как сокращенная в три раза «порция» калорий в день отражается на иммунной и других системах мышей и человека. Правда, с Уолфордом мы общались исключительно через экран компьютера, потому что вместе с семью добровольцами он на два года стал добровольным затворником в местечке посреди Аризонской пустыни — в Биосфере-2. Целью его проекта было выяснить, сможет ли человек годами жить в изолированном пространстве, производя для себя пищу самостоятельно. Вероятно, с помощью данного исследования ученые хотели установить, сможет ли человек жить в условиях крайне ограниченных ресурсов, а может, пытались разработать систему для космических станций. Когда «на свободе» готовились встречать восьмерых отчаянных храбрецов, я тоже приехал их поздравить. Следуя за Уолфордом и его идеями, они согласились участвовать в его эксперименте (точнее, Уолфорд поставил их перед фактом, что почти на два года они значительно сократят потребление калорий). В итоге они так исхудали, что на них было страшно смотреть, и настолько злых и раздраженных людей я в жизни не видел.

Проведя два интересных, но почти безрезультатных года в лаборатории Уолфорда, я ощутил свое бессилие перед огромной стеной, отделявшей меня от тайн старения. Исследовать мышей и людей было интересно, но организмы и тех и других были слишком сложными, чтобы в довольно сжатые сроки можно было определить, какие гены отвечают за старение и как они функционируют. Однако именно эти данные необходимы, чтобы выработать практические стратегии, позволяющие человеку жить дольше и поддерживать здоровье.

Я перешел на отделение биохимии и начал изучать хлебопекарные дрожжи — простые одноклеточные организмы, на примере которых ученые на молекулярном уровне изучают язык жизни, старения и смерти.

Дрожжи ассоциируются у нас с хлебом и пивом, но Saccharomyces cerevisiae (хлебопекарные дрожжи) также один из самых популярных организмов для исследований. Он простой (состоит из одной клетки), дешевый, не требует сложного оборудования (некоторые ученые проводят часть экспериментов прямо дома), а также на него легко воздействовать методами генной инженерии (убрать один и более из его шести тысяч генов и вернуть их на место). И все же я очень рисковал, переходя от мышей к дрожжам. Даже если бы я открыл, как стареют дрожжевые грибки, результаты моих исследований могли оказаться непригодны для человека. Так считали все мои коллеги, проводившие испытания на мышах и людях.

Тем не менее мы с небольшой группой ученых, в основном американцев, решили, что самый простой способ понять, как стареет человек, — это найти ген, отвечающий за старение, у простого организма, а потом уже вернуться к мышам и людям.

В первую очередь я выбрал новый научный подход, получивший название «Хронология жизни дрожжей», и, следуя ему, пытался определить, какой ген играет главную роль в старении дрожжевых грибков. Шел 1994 год, и открыть ген, отвечающий за старение организма, пока никому не удавалось. Благодаря работам Томаса Джонсона из Университета Колорадо и Синтии Кеньон из Калифорнийского университета в Сан-Франциско мы знали, что существуют определенные гены, способствующие увеличению жизни червей, но что это конкретно за гены и как они работают, — понятия не имели.

В лабораториях Калифорнийского университета Лос-Анджелеса работали три лауреата Нобелевской премии, множество членов Национальной академии наук. Это действительно был рай для любого ученого. Бок о бок со мной трудились великие генетики, биохимики и специалисты по молекулярной биологии, готовые во всем оказать помощь, в том числе предоставить оборудование, биологические клетки и прочие необходимые для экспериментов материалы. Даже стучаться не нужно: двери в лаборатории всех преподавателей, даже нобелевских лауреатов, были всегда для нас открыты.

Однако мы никогда не признавались в своей деятельности публично, поскольку считалось, что изучать данную область как минимум странно, если не совсем безумно. Когда меня спрашивали, над чем я работаю, я отвечал: «Над химией свободных радикалов», потому что это не вызывало вопросов.

Поскольку для исследования я выбрал простой организм и в моем распоряжении были передовые генетические, клеточные и молекулярные технологии, уже через год работы в лаборатории химика Джоан Валентине и генетика Эди Гралла я, используя свой метод изучения дрожжевых грибков, сделал два значимых открытия:

1. Когда я «морил грибки голодом» и пересаживал из жидкости с растворенным сахаром и другими питательными веществами в обычную воду, они жили в два раза дольше.

2. Если в среде присутствовал сахар, клетки старели и умирали быстрее, поскольку сахар активировал гены Ras и РКА. При этом дезактивировались ферменты, защищающие белок от окисления.

Благодаря выбору максимально простого «подопытного» за короткий период работы на биохимическом отделении мне все-таки удалось выявить ген, отвечающий не только за старение, но и за обмен веществ всего организма.

Все оказалось настолько просто и непривычно, что научное сообщество отказывалось в это поверить и не принимало ни «хронологию дрожжей», ни тот факт, что метаболический путь сахара ускоряет старение. Когда я предложил опубликовать свое исследование в авторитетном американском журнале «Сэлл», рецензенты мне сказали: «Это интересно, но мы не верим». И мое открытие, которое я и мои наставники считали действительно важным, появилось лишь в моей докторской диссертации и еще в двух работах, о существовании которых долгое время никто не знал.

Примерно в это же время Синтия Кеньон из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Гэри Равкан из Гарварда опубликовали свои исследования генов, отвечающих за старение у червей, в том числе daf-2, и эту новость быстро подхватили СМИ по всему миру. А я остался на скамейке запасных и ждал своей очереди пять лет, как и предсказывала Джоан.

В 1996 году ученый Томас Джонсон — он проводил исследования с целью идентифицировать ген, продлевающий жизнь червям, — заинтересовался моим открытием и пригласил на Гордоновскую конференцию по биологии старения, в которой принимали участие крупнейшие специалисты в данной области. На ней я снова представил результаты своих исследований по влиянию сахара на метаболизм. По окончании презентации в зале стояла гробовая тишина, и даже Джонсон наверняка пожалел, что вообще меня позвал. Великие умы, ставшие впоследствии моими коллегами и друзьями, смотрели на меня в растерянности. Казалось, они думают: «Кто этот студент? О чем он говорит?» Однако мои эксперименты были отчасти схожи с экспериментами Джонсона, Кеньон и Равкана над червями, и мне удалось опубликовать первую статью, в которой я предположил, что многие (если не все) организмы стареют одинаково и что некоторые гены и продлевающая жизнь «молекулярная стратегия», возможно, одинаковы для всех.

Однако результаты моих исследований о воздействии сахара на гены были опубликованы в журнале «Сайенс» лишь шесть лет спустя совместно с данными об открытии гена старения, который активируется аминокислотами и белками (Tor-S6K). Это открытие мы совершили уже в моей лаборатории в Южно-Калифорнийском университете. Еще через восемь лет различные лаборатории подтвердили эти данные экспериментами на мышах. А через десять лет наша лаборатория смогла впервые представить доказательства, что эти же гены и метаболические пути защищают человека от заболеваний, ведущих к старению организма. Сделали мы это путем экспериментов над группой эквадорцев, страдающих карликовостью. Данный синдром характеризуется отсутствием рецептора гормона роста.

Когда я начал работу в Эквадоре в 2006 году, Пинчас Коэн мне посоветовал, если я хочу изучать людей с нарушениями рецептора гормона роста (синдромом Ларона), обязательно связаться с Джейми Геварой, врачом-эндокринологом. К тому моменту он обследовал почти сто эквадорцев с синдромом Ларона.

С тех пор, когда я впервые пригласил Джейми в Лос-Анджелес, чтобы обсудить его пациентов, за которыми он наблюдал вот уже 35 лет, прошло целое десятилетие. За это время мы опубликовали ряд исследований о людях с синдромом Ларона. Благодаря нашим статьям в «Нью-Йорк таймс», а также телевидению и другим газетам они стали всемирными знаменитостями.

В 2011 году в свет вышло наше самое важное исследование. Речь в нем шла о том, что, несмотря на ужасное питание и вредный образ жизни, наши пациенты реже всего подвержены раку и диабету (рис. 1). Журналисты писали, что эти люди имеют иммунитет к болезням, и наши эквадорцы часто шутили, затягиваясь сигаретой или поедая необъятную тарелку жареного: «А нам что? У нас все равно иммунитет».

Это исследование стало первым официальным доказательством моей теории о том, что и у простых организмов, например дрожжей, и у человека за старение отвечают сходные или даже одинаковые гены. Гевару, меня и одного из пациентов с синдромом Ларона даже пригласили представить результаты в Ватикане, где должна была состояться встреча с самим Папой Римским Бенедиктом XIV, но незадолго до нашего приезда в Рим папа отказался от сана.

Для меня Эквадор, особенно отдаленные южные области в Андах, где живут многие наши пациенты, — волшебная страна, куда я стараюсь возвращаться как можно чаще. Хотя мы с Джейми частенько спорим, мы отлично сработались и стали настоящими друзьями.

Рис. 1