Куда ведут сигнальные пути
Графическое представление клеточного цикла от одного деления до другого похоже на колесо водяной мельницы, но какое воздействие запускает его вращение? Почему в одних случаях это «колесо» вращается плавно, а в других начинает крутиться как сумасшедшее? Чтобы ответить на этот вопрос, имеющий самое прямое отношение к современным таргетным (целевым) методам лечения рака, нам придется вспомнить еще об одном свойстве живого — его способности взаимодействовать с окружающей средой.
Жить — значит реагировать. Повинуясь сигналам извне, голодная амеба движется в направлении возможного источника пищи или «закукливается» в спору до «лучших времен». У организмов более высокоорганизованных, как (предположительно) мы с вами, к реакциям на сигналы внешней среды добавляются социальные взаимодействия, позволяющие решать сложные задачи, не доступные одиночке. Мы не только достаем из шкафа теплую куртку, узнав о скором наступлении холодов, или заглядываем в холодильник, почувствовав голод, но и обмениваемся информацией с коллегами, строим общие планы с близкими, выражаем одобрение или неодобрение тем или иным поступкам членов нашей социальной группы.
Однако мало кто при этом задумывается над тем, что наш собственный организм — это, в сущности, тот же социум, союз множества различных клеток, которым необходима необыкновенная согласованность действий для того, чтобы поддерживать в нас жизнь. Для обмена информацией друг с другом клетки используют разнообразные химические (молекулярные) сигналы. Пути, которыми эти сигналы изменяют поведение клетки в ту или иную сторону, называются сигнальными. Самые известные сигнальные молекулы, о которых слышал каждый, — это гормоны. Половые гормоны определяют формы нашего тела (мужские или женские) и способность к размножению. Гормон инсулин регулирует способность организма усваивать глюкозу и т. д. У каждого из этих гормонов (и множества других менее известных молекул-посредников) есть собственный путь передачи сигнала в клетку.
Большинство сигнальных молекул (их еще называют «лиганды») — это белки или другие достаточно крупные молекулы, которые не могут проникнуть внутрь клетки через мембрану. Чтобы передать сигнал, они должны связаться с молекулой специального белка-рецептора, который похож на рыбину, встроенную в наружную мембрану клетки так, что «голова» ее находится на внешней стороне, а «хвост» — внутри клетки. Когда «голова» захватывает лиганд, молекула рецептора меняет свою форму и ее внутриклеточный «хвост» передает сигнал дальше.
Удобство этой системы в том, что, регулируя количество определенных рецепторов на своей поверхности, клетки определяют, на какие сигналы они будут реагировать, а на какие — нет. Так, например, рецепторы гормона эстрогена присутствуют в основном в клетках женских половых органов и молочных желез и гораздо в меньшей степени представлены в других тканях. Соответственно, именно эти органы (особенно яичники и матка) будут реагировать на изменения в уровне половых гормонов в ходе менструального цикла, а другие (печень, желудок, легкие и т. д.) этот сигнал не затронет.
Гормоны разносятся с током крови и других жидкостей по всему организму достаточно равномерно, и именно репертуар рецепторов в каждой конкретной клетке определяет, на какие именно «молекулярные сообщения» она будет реагировать. Примерно по тем же принципам устраивают тематические рассылки электронных писем внутри фирмы — одни сообщения поступают только в бухгалтерию, другие только в отдел продаж, третьи предназначаются всем работникам.
Деление клеток в здоровых тканях также подчиняется сигналам извне, которые направляют рост и развитие организма и определяют его способность к самовосстановлению.
В раковой клетке набор рецепторов отличается от того, что присущ нормальным клеткам той же самой ткани. Одни рецепторы, например те, сигнал от которых ограничивает рост и деление клеток, перестают синтезироваться в ней вовсе, зато другие, наоборот, производятся в избыточном количестве. Именно это изменение молекулярного репертуара объясняет «непослушание» раковой клетки и ее способность «поступать по-своему», игнорируя приказы, приходящие от организма.
После связывания лиганда с рецептором запускается молекулярная внутриклеточная эстафета, цель которой состоит в том, чтобы усилить этот внешний сигнал и донести его до клеточного ядра. Один белок активирует два других, те, в свою очередь, вступают в реакцию со следующими посредниками, которые передают молекулярную эстафету дальше, вовлекая все новые и новые молекулы. Именно благодаря эффекту усиления сигнала даже крошечные, по обычным химическим меркам, дозы гормонов способны вызывать такие существенные изменения в организме. В конечном счете этот сигнальный каскад приводит к активации специальных белков, транскрипционных факторов, которые способны избирательно связываться с ДНК и активировать или блокировать (ингибировать) функции определенных генов. Часто один транскрипционный фактор контролирует целую группу генов, вовлеченных в тот или иной процесс. Это обеспечивает согласованность синтеза многих белковых молекул одновременно. В результате изменения уровня экспрессии группы генов меняется «белковый репертуар» клетки, а вместе с ним и выполняемые ею функции. Так формируется адекватный клеточный ответ на внешний сигнал.
Последовательность молекулярных взаимодействий, которая начинается со связывания лиганда и заканчивается клеточным ответом (обычно в виде синтеза тех или иных белков), и называется сигнальным каскадом, или сигнальным путем. В этой книге нас будут интересовать главным образом сигнальные пути, связанные с регуляцией клеточного цикла, но общие принципы передачи сигналов, изложенные выше, одинаковы для всех основных клеточных процессов в организме. Свои сигнальные пути, о которых будет рассказано дальше, есть у иммунного ответа и у механизмов программируемой клеточной гибели, играющих важную роль в раке.
Представьте себе вместо живой клетки любое промышленное производство, например линию по сборке мобильных телефонов. На линии трудятся работники. Однако запускает производство и определяет, сколько гаджетов необходимо выпустить за день, не мастер, стоящий у станка. Этому решению предшествует длинная управленческая цепочка. Сначала в отдел к маркетологам стекается информация о продажах (сигнал извне). Она преобразуется в доклад руководству завода (передача сигнала из внешней среды во внутреннюю). Руководство направляет требования увеличить производство той или иной модели в цех, секретарь оформляет это решение в форме внутренних приказов и рассылает по цехам (внутриклеточная передача сигнала), и только после этого мастера запускают станки.
Возвращаясь от промышленных метафор к биологическим процессам, важно понимать, что «станки» молекулярного конвейера, связанного с клеточным делением, например белки, обеспечивающие синтез молекул ДНК и управляющие сборкой и расхождением хромосом, крайне редко оказываются повреждены при раке. Мутации, нарушающие функции этих ключевых макромолекул, как правило, летальны — приводят к гибели клетки. Ошибка, оборачивающаяся злокачественным перерождением, обычно находится «в заводоуправлении», то есть выше по течению сигнального пути (в английском языке для этого даже есть специальное слово upstream). Нарушается не реализация программы клеточного деления, но ее регуляция.
Вот еще одна «техническая» метафора, помогающая представить драматизм происходящего. Раковая клетка похожа на машину с отлично работающим мотором, но с отказавшими тормозами и заклинившим рулем — стремительную и неуправляемую.
В предыдущей главе уже упоминалось, что критическими с точки зрения развития опухоли оказываются мутации в генах, которые кодируют две группы белков — онкогены и онкосупрессоры. Если проанализировать их биохимические свойства, то среди них найдутся молекулы с самыми разными функциями: рецепторы, ферменты, транскрипционные факторы. Ничего общего на первый взгляд! Но если присмотреться внимательней, то окажется, что все эти белки прямо или косвенно вовлечены в сигнальные пути, регулирующие рост и деление клеток.
ФАКТ: рак — это генное заболевание, приводящее к нарушению процессов регуляции клеточного цикла и, как результат, к усиленному клеточному делению.