Больше терапий хороших и разных

Препаратов для химиотерапии уже несколько десятков, и каждый год появляются новые. Зачем нужно столько лекарств, если все они действуют более-менее одинаково? Почему нельзя обойтись несколькими средствами, выбрав среди них наиболее эффективные и наименее токсичные для организма?

Несмотря на то что общие принципы действия цитотоксической химиотерапии действительно почти одинаковы, по некоторым, не всегда понятным, причинам опухоли различной локализации обладают разной чувствительностью к одному и тому же химиопрепарату. Вероятно, это связано с тем, что, хотя в целом механизмы деления универсальны, «в деталях» молекулярные процессы, происходящие в клетках различного происхождения, совпадают не полностью. Возьмем два лекарства на основе соединений платины — «Цисплатин» и «Оксалиплатин». Они имеют схожую химическую структуру и (предположительно) более-менее одинаковый механизм воздействия на ДНК. Однако «Цисплатин» является основным и высокоэффективным препаратом для лечения рака яичек (хотя применяется также при лечении других онкологических заболеваний), в то время как «Оксалиплатин» более эффективен при лечении рака прямой кишки. Подобная избирательность характерна и для других лекарств.

Однако главная проблема (не только с цитостатиками, но и со многими другими видами антираковой терапии) заключается в том, что очень часто опухоли, показавшие, казалось бы, хорошую чувствительность к препарату и побежденные, возвращаются снова в уже не поддающемся прежнему лечению виде. Известный нам больной с инициалами J. D., на котором была впервые испытана химиотерапия, хотя и прожил на несколько месяцев дольше, чем предполагали врачи, в конце концов скончался от рецидива лимфосаркомы. То же произошло и с первыми маленькими пациентами доктора Фарбера: за стремительной ремиссией последовали столь же стремительный рецидив и смерть. Хотя речь шла о неизлечимо больных (на тот момент) пациентах, которым новаторская терапия все-таки подарила несколько дополнительных месяцев жизни, нестойкость результатов первых клинических испытаний изрядно обескуражила исследователей. Понять, в чем причина такой необыкновенной живучести злокачественных опухолей, воскресающих снова и снова, словно недобрый феникс, ученым помогла теория эволюции.

Большинство опухолей начинаются, по-видимому, с одной-единственной предраковой клетки, но ее потомки накапливают разные мутации и с разной скоростью, поэтому в результате клетки опухоли не только утрачивают сходство с исходной «материнской» тканью, но и довольно сильно различаются между собой. Эта внутренняя неоднородность, «гетерогенность» раковой ткани очень важна для понимания развития болезни. То, что представляется нам единым образованием — опухолью, на самом деле является «серпентарием единомышленников» — сообществом более-менее «эгоистичных» клеток, существующих в условиях ограниченного ресурса живого организма. В полном соответствии с дарвиновской теорией о выживании «наиболее приспособленных» между ними начинаются конкуренция и «гонка на выживание», в которой выигрывают самые эффективные клоны. Но увы, чем «эффективнее» опухоль, тем хуже прогноз для пациента.

Когда пациент начинает получать химиотерапию, она выступает дополнительным «фактором естественного отбора» для раковых клеток. Как в случае применения антибиотиков мы видим появление устойчивых к ним бактерий (и это явление с каждым годом становится все более и более серьезной медицинской проблемой), так и в случае недостаточно эффективной химиотерапии злокачественное новообразование развивает устойчивость к ней. Достаточно, чтобы в исходной опухоли оказалось буквально несколько клеток с нужными (а точнее, с точки зрения пациента, совсем ненужными) мутациями, позволяющими выжить в токсичной среде, чтобы опухоль дала рецидив. Поэтому так же, как и при антибиотикотерапии, лечащему онкологу приходится держать в голове варианты замены лекарственных средств на случай, если у пациента разовьется устойчивость к ним. Чем шире выбор препаратов и возможность комбинировать их, добиваясь усиленного (синергичного) ответа, тем выше шансы победить болезнь.

К этому выводу врачи-онкологи пришли еще на заре химиотерапевтической эры. Ни один из препаратов химиотерапии первого поколения не давал стабильной ремиссии при лейкемиях, и, только когда больным предложили лекарственную схему из нескольких препаратов, бьющих в разные «слабые места» клеточного цикла, врачам удалось добиться полного выздоровления большинства пациентов. Этот подход — лечение пациентов несколькими препаратами одновременно — продолжает использоваться в онкологии и в наши дни, хотя некоторые современные лекарства показывают достаточно высокую эффективность и при монотерапии (лечении одним препаратом). Тогда же был сформулирован и второй принцип химиотерапии (тоже похожий на один из принципов антибиотикотерапии) — «лечить с запасом». Не останавливать применение терапии при первых признаках улучшения, а продолжать ее еще по крайней мере несколько недель, чтобы «добить» врага и постараться не оставить шанса на выживание даже единичным опухолевым клеткам. Однако оба эти принципа — использование нескольких препаратов и увеличение длительности курсов их приема — увеличивая эффективность лечения, одновременно усиливают, к сожалению, и тяжесть побочных эффектов.

По своей природе химиотерапия поражает все активно делящиеся клетки организма — именно с этим связано большое количество побочных эффектов. Часто обновляющиеся клетки кишечника, волосяных луковиц, а главное — кроветворные и иммунные клетки становятся неизбежными жертвами антиракового лечения. Именно поэтому лекарства, как правило, назначают циклами — чтобы дать организму возможность восстановиться. Некоторые негативные эффекты химиотерапии медики научились ослаблять. Так, например, использование специальных охлаждающих шлемов замедляет обменные процессы в коже головы и снижает повреждающее действие цитотоксических препаратов на волосяные луковицы. В результате пациенты (и что особенно важно — пациентки) теряют во время лечения не так много волос. Аналогично специальные охлаждающие повязки препятствуют повреждению ногтей на руках и ногах. Это может показаться не бог весть каким успехом. Но из подобных «мелочей» складывается самоощущение больных, а его влияние на успех лечения нельзя недооценивать.

Некоторые препараты, используемые в химиотерапии, например алкилирующие агенты, сами по себе обладают мутагенным эффектом и, вылечив одну опухоль, способны позже спровоцировать образование другой. Эти факторы делают подбор лекарственной терапии при онкологических заболеваниях сложной задачей, которая не всегда имеет единственно верное решение, даже при нынешнем выборе лекарств. К сожалению, как было сказано выше, на сегодняшний день альтернативы химиотерапии для многих видов рака не существует, но ученые активно изучают другие, более специфические и менее токсичные методы, способные «остановить» активно делящиеся злокачественные клетки.

 ФАКТ: раковая опухоль эволюционирует и изменяет свои свойства.

Лирическое отступление

Супергерои среди нас

Изучение генетической природы заболеваний долгие годы шло по одной и той же схеме: у нас есть несколько (чем больше, тем лучше) больных с одинаковой клинической картиной, мы сканируем их геномы и если находим одну или несколько похожих мутаций, то приходим к выводу, что эти мутации связаны с болезнью. Так, например, было выявлено, что причиной муковисцидоза является точечная мутация (точнее, группа точечных мутаций) в одном-единственном транспортном белке. Этим же путем была установлена связь мутаций в генах BRCA с наследуемыми формами рака груди. Однако несколько лет назад, когда секвенирование генома стало уже массовым явлением, ученые решили проверить: а правда ли, что такие мутации встречаются только у пациентов? Результаты их поразили. Оказалось, что существуют люди — носители разных мутировавших генов, ассоциированных с тяжелейшими генетическими заболеваниями, которые живы, здоровы и никогда не испытывали ни малейших недомоганий, «предписанных» нарушениями в их геноме. Американский ученый Стивен Фрэнд наполовину в шутку, но отчасти и всерьез назвал таких людей «супергероями», имея в виду, что у каждого из них должна быть какая-то «суперсила», как у героев популярных комиксов, позволяющая нейтрализовать подобные опасные мутации. Выяснением материальной природы этой «суперсилы» сейчас занято множество лабораторий по всему миру. Ученые надеются, что компенсаторные механизмы, работающие у «супергероев», можно будет использовать, чтобы помочь людям, страдающим различными наследственными недугами. Для остальных же этот пример служит напоминанием, что отношения «ген — болезнь» совсем не так однозначны, как это может показаться на первый взгляд.