Как эффект Варбурга позволяет увидеть опухоль

Еще в XIX веке, наблюдая за дрожжами, французский ученый Пастер описал явление, которое позже получило название «эффект Пастера»: при усиленной аэрации дрожжевого бульона процесс брожения (бескислородного гликолиза) в нем прекращался, зато дрожжи начинали гораздо быстрее расти. Так было выявлено, что один и тот же организм (дрожжи) в зависимости от условий (дефицит или избыток кислорода) способен использовать разные пути обмена веществ. Позднее это же наблюдение — зависимость преобладающего типа обмена от доступа кислорода — было сделано и для клеток человеческого организма, хотя они, в отличие от дрожжей, разумеется, не способны выживать в полностью бескислородной среде.

Примером «эффекта Пастера», с которым сталкиваются многие начинающие физкультурники, является чувство жжения в мышцах во время силовых тренировок. Это ощущение вызывает накопление молочной кислоты — лактата, основного продукта бескислородного обмена. Кровеносная система новичка не справляется с возросшей нагрузкой. Кровь не успевает доставить мышцам достаточно кислорода и вывести продукты обмена, поэтому мышцы переходят на гликолитический обмен и «закисляются» лактатом. Молочная кислота раздражает рецепторы мышечной ткани, что субъективно воспринимается как жжение. Если тренироваться регулярно, в мышцы прорастают новые сосуды, сердце начинает сокращаться сильнее и мышечная ткань возвращается к нормальному для себя — кислородному — дыханию. Схожим образом ведет себя большинство здоровых тканей.

Однако, когда в начале ХХ века немецкий ученый Отто Варбург начал изучать особенности обмена раковых клеток, он увидел, что в них бескислородный тип обмена (гликолиз) оставался преобладающим независимо от того, насколько интенсивно опухоль снабжалась кислородом. Это явление получило название «эффект Варбурга». Ученый был настолько впечатлен такой закономерностью, наблюдавшейся в самых разных типах опухолей, что предположил: именно нарушение метаболизма и является первопричиной злокачественного перерождения.

Первая половина ХХ века была «золотым веком» биохимии. Так что подобное универсальное биохимическое объяснение причин ракового перерождения было воспринято на ура. Но после открытия ДНК и установления роли мутаций в развитии рака эта гипотеза (очень здравая и вполне соответствующая уровню развития науки своего времени) была отклонена биологической наукой. Это, однако, не помешало ей остаться популярной в кругах представителей альтернативной медицины.

Несмотря на то что с расцветом молекулярной биологии классическая биохимия временно отошла в исследованиях рака на второй план, открытие Варбурга не прошло бесследно, а стало основой для одного из самых чувствительных методов клинической диагностики злокачественных опухолей — позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

До появления этого метода врач, удаливший первичную опухоль и назначивший пациенту химиотерапию, мог лишь гадать, все ли очаги болезни уничтожены или где-то в организме притаились невидимые и непрощупываемые микроопухоли метастазов, способные в любой момент пойти в рост. Доктору и пациенту оставалось только ждать и надеяться на лучшее. Сегодня же ПЭТ позволяет увидеть все опухоли, присутствующие в организме, и, если часть из них по тем или иным причинам неоперабельна, следить «в режиме реального времени» за тем, какой эффект оказывает на них химиотерапия или радиационное облучение. Уменьшается ли опухоль или продолжает расти с прежней скоростью? Появляются ли новые метастазы или нет?

Суть позитронно-эмиссионной томографии заключается в том, что пациенту дают выпить раствор радиоактивно меченого аналога глюкозы (доза радиации при этом не опасна), выжидают некоторое время, чтобы молекула равномерно распределилась по организму, а потом помещают пациента в сканер, регистрирующий излучение от разных частей тела. Здоровые клетки поглощают глюкозу с более-менее одинаковой интенсивностью, задавая «фоновое излучение» тела, но если в организме есть опухоль, жадно поглощающая глюкозу, то она будет показана сканером как темное пятно. (У метафорической «жадности» в данном случае есть вполне материальное молекулярное воплощение: клетки опухоли активно производят белок — транспортер глюкозы GLU1.) Метод особенно хорош для обнаружения микроопухолей и метастазов, которые невозможно обнаружить никакими другими способами, и используется для диагностики и контроля качества лечения.

К сожалению, у ПЭТ есть и свои ограничения. Воспаленные ткани по ряду причин, о которых мы немного поговорим дальше, ведут себя похожим образом — захватывая больше глюкозы, чем здоровые. Если возникают сомнения, связаны ли наблюдаемые отклонения в интенсивности сигнала со злокачественным перерождением или с воспалением, пациентам, как правило, назначают курс противовоспалительных препаратов, а потом исследование повторяют.

Практическое использование эффекта Варбурга открыло новую страницу в лабораторной диагностике, но по-прежнему открытым остается вопрос: почему же все-таки опухолевые клетки предпочитают более древний метаболический путь гликолиза более эффективному кислородному окислению?

В настоящее время общепринятой является гипотеза о том, что, «проигрывая» в реакциях, направленных на извлечение энергии, клетка при гликолизе «выигрывает» в синтетических путях. Промежуточные продукты используются для производства аминокислот и нуклеотидов — строительных блоков белков и нуклеиновых кислот соответственно, синтез которых не менее важен для быстро растущей и часто делящейся клетки, чем производство АТФ. В пользу этой гипотезы говорит тот факт, что эффект, аналогичный эффекту Варбурга, наблюдается и в нормальных, но очень быстро делящихся эмбриональных тканях. Таким образом, не перестройка метаболизма приводит к изменению клеточного поведения, как изначально предполагал Варбург, но, напротив, часто делящаяся клетка выбирает тот метаболический путь, который может наилучшим образом снабдить ее не только энергией, но и строительными материалами для роста.

Кроме этого основного объяснения, у опухоли есть еще ряд других причин использовать гликолиз. Например, было показано, что кислая среда, которая создается в опухоли благодаря повышенному содержанию лактата, способствует распространению метастазов. Молочная кислота угнетает антираковую активность клеток врожденного иммунитета — макрофагов, а жадность раковых клеток, активно поглощающих глюкозу из окружающей среды, оставляет «голодными» основные клетки приобретенного иммунитета — Т-лимфоциты, что также ослабляет местный иммунный ответ.

 ФАКТ: нарушения генома, приводящие к ускоренному делению раковых клеток и нарушению механизмов клеточной смерти, сопровождаются глобальной перестройкой обмена веществ в опухоли.