«Химия» и жизнь

Классическая химиотерапия зародилась на полях Первой мировой войны. Именно там, неподалеку от бельгийского города Ипр, немецкая армия впервые применила боевое отравляющее вещество, вошедшее в историю под названием «горчичный газ», или иприт. В начале ХХ века Германия была ведущей химической державой мира. К сожалению, некоторые открытия немецких химиков оказались технологиями «двойного назначения». Иприт вызывал тяжелейшие поражений глаз, кожи и дыхательных путей, которые не проходили месяцами. Изучая пострадавших от отравления солдат, врачи обнаружили у них пониженный уровень лейкоцитов (белых кровяных клеток) и резкое снижение скорости деления клеток костного мозга (главной кроветворной ткани организма). То есть яд влиял прежде всего на активно делящиеся клетки и не оказывал заметного влияния на остальные.

Этим и объяснялось медленное выздоровление отравленных — ведь заживление ран требует усиленного деления в окружающих тканях. Во время Первой мировой войны наблюдение за этим цитостатическим эффектом использовали главным образом для диагностики ипритового отравления. Однако в 1940-е годы американские ученые Луис Гудман и Альфред Гилман догадались, что этот яд (а точнее, его производные), взятый в необходимой дозировке, должен эффективно убивать раковые клетки. Ведь именно активная и бесконтрольная их пролиферация (деление) является отличительным признаком злокачественной опухоли. «Генетическое» определение рака, которое мы дали в предыдущей главе, станет гораздо точнее, если дополнить его упоминанием об этом ключевом биологическом процессе: «Рак — это болезнь генома, приводящая к избыточной активации клеточного деления».

Вскоре состоялось первое клиническое испытание нового лекарства. (В те времена академические и медицинские нравы радикально отличались от нынешних и те или иные «опыты на пациентах» были обычной практикой для врачей. Строгие протоколы доклинических исследований медицинских препаратов появились гораздо позже.) Больному с диагностированной лимфосаркомой, который вошел в историю медицины под инициалами J. D., ввели внутривенно первую дозу яда. На четвертый день химиотерапии опухоль спала, за неделю внешние симптомы исчезли полностью, а через месяц наступила ремиссия — анализ крови показал отсутствие раковых клеток.

Несколькими годами позже другой американский ученый, Сидни Фарбер, продемонстрировал, что использование антагонистов фолиевой кислоты способно повернуть вспять бешеное деление клеток крови при лейкозе. Фолиевая кислота — витамин, необходимый для нормального кроветворения, — была открыта при изучении одной из форм анемии. Здоровым людям это вещество помогает поддерживать нормальное производство клеток крови. Однако у больных лейкозом — «раком крови», при котором незрелые клетки крови делятся патологически быстро и буквально «забивают» собой сосуды, но при этом не способны нормально выполнять свои функции, — прием препаратов фолиевой кислоты вызывал резкое обострение болезни. Фарбер предположил, что действие веществ, блокирующих активность фолиевой кислоты (антифолатов), должно помочь таким больным. В 1947 году Фарбер сделал первую инъекцию антифолатов двухлетнему малышу, умиравшему от острого лейкоза. Первый препарат не оказал никакого заметного воздействия на больного, а вот второй вариант молекулы-антагониста, получивший название «Аметоптерин», вызвал стремительную ремиссию. За несколько дней число злокачественных клеток-лейкобластов в крови упало в несколько раз, к ребенку вернулись силы и аппетит. Так было положено начало современной химиотерапии.

Однако понадобились еще десятилетия кропотливых лабораторных исследований, чтобы разобраться, почему лекарства этой группы так избирательны в отношении делящихся клеток. Ключом к пониманию молекулярных механизмов действия химиотерапии явилось изучение клеточного цикла — отрезка времени от одного деления клетки до другого.