Клеточный цикл — колесо жизни

В жизни большинства клеток человеческого организма можно выделить несколько периодов — фаз, в каждой из которых происходят определенные события, подготавливающие клетку к размножению и обеспечивающие деление. Причем хотя «работают» клетки в разных тканях нашего организма по-разному, делятся они все более-менее одинаково. Молекулярные механизмы этого ключевого жизненного процесса очень консервативны. Вот почему одним и тем же химиопрепаратом подчас лечат опухоли в самых разных органах.

Первая фаза клеточного цикла называется G0 (G от англ. gap — промежуток), или фаза покоя, — это время, в течение которого клетки не делятся. Некоторые типы клеток, как, например, нейроны или клетки сердечной мышцы, вступают в фазу покоя после достижения зрелости и остаются в ней навсегда, но для остальных клеток эта фаза подобна паузе между двумя делениями. Чем дольше клетка находится в состоянии покоя, тем реже она делится, и наоборот — у раковых клеток G0-фаза обычно очень короткая: они переходят от одного цикла размножения к другому буквально «не переводя дыхания».

Препараты для химиотерапии разрабатывают на основе веществ, которые минимально повреждают клетки, находящиеся в G0-фазе, но активны против клеток, вышедших из состояния покоя. Так удается хотя бы отчасти снизить побочные эффекты, связанные с тем, что токсический эффект химиотерапии в большей или меньшей степени затрагивает любую делящуюся ткань.

Клетка, которая собирается делиться, переходит из G0 в подготовительную G1-фазу. Деление требует большого количества ресурсов, которые нужно подготовить заранее. В течение G1-фазы клетка увеличивается в размерах и производит РНК и белки, необходимые для синтеза ДНК в процессе деления. G1-фаза особенно важна для клеточного цикла, потому что в этот период клетка еще имеет возможность «передумать». Если она по каким-то причинам остается неделящейся, то выходит из G1-фазы и возвращается в состояние покоя. На более поздних стадиях такой «откат», как правило, уже невозможен. Клетка должна завершить процесс деления или погибнуть. Когда она достигает необходимых размеров, а нужные белки уже синтезированы, наступает следующая фаза клеточного цикла — S-фаза.

Это этап клеточного цикла, на котором происходит основное молекулярное событие деления — репликация (копирование) ДНК, то есть удвоение клеточного генома. Многие виды химиотерапии особенно эффективны против клеток, находящихся на этой стадии.

Репликация ДНК — сложный молекулярный процесс, в который вовлечено множество белков. Собственно, копированием ДНК занимаются ферменты ДНК-полимеразы. Но над тем, чтобы создать им «условия для работы», трудятся десятки других молекул. Белки хеликазы и топоизомеразы помогают расплетать двойную спираль. SSB-белки связываются с одноцепочечной ДНК, предотвращая неизбежное «слипание» комплементарных нитей. Белок праймаза синтезирует небольшие затравки — «праймеры», которые необходимы для того, чтобы «главная» ДНК-полимераза могла начать работу. Фермент лигаза «сшивает» концы синтезированных фрагментов ДНК, формируя единую непрерывную нить, и т. д.

Алкилирующие препараты (те самые — производные иприта и их аналоги) «сшивают» молекулы ДНК и не дают им разделиться. Эти лекарства действуют на клетки в любой стадии клеточного цикла, но «голые» молекулы ДНК, освобожденные от своей белковой защиты и готовые к копированию, особенно чувствительны к ним. Аналогичным образом «склеивают» нити ДНК и соединения платины в составе уже упоминавшегося «Цисплатина».

Другой класс лекарств, к которым клетка особенно чувствительна в данной фазе, — антиметаболиты. Они представляет собой «неправильные», «испорченные» нуклеотиды, которые нарушают синтез новой ДНК, и «испорченные» аналоги фолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов (те самые антифолаты, впервые примененные доктором Фарбером). К этой группе относятся такие лекарства, как «Метотрексат».

В процессе репликации важную роль играет белок топоизомераза, «расплетающий» двойную спираль ДНК. Ингибиторы этого фермента также нарушают процесс деления в S-фазе и имеют антиопухолевый эффект, например антрациклиновые антибиотики.

После S-фазы следует вторая подготовительная фаза G2, а следом за ней фаза собственно видимого клеточного деления (митоза) — М-фаза. Сначала происходит деление клеточного ядра на два, а потом и цитоплазма оказывается разделенной между двумя новыми клетками. Для того чтобы хромосомы оказались равномерно распределены между двумя дочерними клетками, необходимо, чтобы в делящейся клетке сформировалась из микротрубочек специальная структура — «веретено деления». Лекарства, препятствующие сборке микротрубочек, например антиопухолевые препараты таксаны, нарушают деление клеток на этой стадии.

В здоровых клетках работают специальные механизмы «контроля качества» деления. В каждом клеточном цикле есть несколько критических моментов, так называемых контрольных точек клеточного цикла, когда проверяется точность копирования генетического материала. Если клетка успешно проходит такую контрольную точку, то она продолжает «двигаться» по клеточному циклу. Если же какие-либо обстоятельства, например повреждение ДНК, мешают ей миновать этот этап, то клетка либо «исправляется» с помощью факторов репарации ДНК, о которых мы уже говорили, либо погибает. Стратегической задачей химиотерапии является подведение раковой клетки к «контрольным точкам» в максимально поврежденном состоянии — буквально доведение ее «до смерти». Для этого желательно воздействовать сразу на несколько процессов, поэтому при химиотерапии больным часто назначают несколько препаратов из разных фармакологических групп.

 ФАКТ: классическая химиотерапия направлена на уничтожение любых активно делящихся клеток в организме, в то время как целевые, или таргетные, препараты нового поколения атакуют лишь опухолевые клетки с определенными генетическими мутациями и меньше затрагивают здоровые делящиеся ткани. Однако пока такие препараты разработаны далеко не для всех видов рака и не могут полностью заменить химиотерапию.