Такие разные мутагены
Помимо внутриклеточных механизмов, определяющих «естественный» и неизбежный уровень ошибок в нашем геноме, существует масса внешних факторов, способных значительно увеличить число мутаций. Они называются мутагенами. Подавляющее большинство известных на сегодняшний день мутагенов являются одновременно и канцерогенами — то есть способны вызывать рак.
Геном человека можно повредить множеством разных способов. Комплекс ДНК с белками — это материальный, физический объект, и его, как и любой материальный объект, можно разрушить. Кроме того, ДНК — активная молекула, способная вступать в химические реакции и изменять свои свойства под действием других веществ. И наконец, геном одного биологического объекта может быть поврежден при прямом или косвенном воздействии другого биологического объекта. Так что можно выделить по крайней мере три основные группы мутагенов — физические, химические и биологические.
Среди физических мутагенов самым опасным является радиационное (ионизирующее) облучение. Многие физики, изучавшие радиацию в первой половине ХХ века, до того как стала очевидна потенциальная опасность этого явления, умерли от рака. К счастью, в обычной жизни риск подвергнуться ионизирующему облучению крайне невелик. Зато с другим физическим фактором, нарушающим структуру ДНК, сталкивается каждый. Это ультрафиолетовое излучение солнца. В небольших дозах оно полезно для организма человека и стимулирует выработку витамина Д. Однако в погоне за загаром многие люди буквально «поджариваются» на солнце, в результате чего в клетках кожи накапливаются мутации. Ультрафиолетовое излучение приводит к появлению сшивок в молекуле ДНК, которые препятствуют ее нормальному функционированию. Наиболее часто встречающимся фотоповреждением ДНК является образование димера из двух остатков тимина, расположенных рядом в одной цепи ДНК. Именно с распространением моды на загар медики связывают участившиеся в последние десятилетия случаи заболевания раком кожи (особенно меланомой). Использование солнцезащитных средств помогает избежать этой опасности. Время от времени в социальных сетях вспыхивают «эпидемии» обсуждения других физических факторов (таких как излучения микроволновых печей и мобильных телефонов) с точки зрения их канцерогенности, но на сегодняшний день нет никаких убедительных данных о том, что электромагнитное излучение бытовых приборов оказывает сколько-нибудь значительное влияние на риск развития рака.
К химическим мутагенам относятся вещества самого разного строения. При использовании веществ, обладающих мутагенным (канцерогенным) эффектом, необходимо применять специальные меры предосторожности. В большинстве стран их широкое использование в быту запрещено или серьезно ограничено законами. Канцерогенны продукты сгорания многих органических веществ, особенно нефти и каменного угля. Именно поэтому тепловые электростанции, работающие на подобном топливе, обязательно снабжаются системами очистки выбросов. И, конечно, одним из самых распространенных «бытовых» канцерогенов является сигаретный дым: связь курения с повышенным риском заболеть раком легких, рта и гортани подтверждена многочисленными исследованиями. Бурный рост химической и фармакологической промышленности во второй половине ХХ века поставил вопрос о разработке быстрого и надежного метода первичной проверки мутагенного потенциала новых (и старых) химических соединений. В конце концов таким тестом стал и уже много лет остается тест Эймса. Суть его в том, что мутантные бактерии, не способные синтезировать жизненно важную аминокислоту — гистидин, пытаются выращивать в питательной среде, бедной гистидином. В эту же среду добавляют и исследуемое вещество. Если оно немутагенно, колонии бактерий в такой бедной среде будут расти очень медленно. Но если исследуемое вещество — мутаген, то в колонии бактерий с некоторой вероятностью произойдет новая (обратная) мутация и микроорганизмы, восстановив свою способность обходиться без гистидина, активно примутся за любимое дело — размножение. Конечно, такой простой тест не заменяет более детальных исследований, и не исключено, что вещество, не действующее на бактерии, может внезапно показать мутагенный эффект, например на мышах, но для первичного скрининга потенциально опасных веществ этот метод по-прежнему остается самым простым, дешевым и эффективным.
Говоря о нарушениях в геноме, вызванных внешними причинами, невозможно обойти стороной и «биологические мутагены» — а именно вирусы. Многие из них обладают способностью встраиваться в человеческий геном и нарушать его нормальную структуру. Другие вирусы провоцируют развитие хронического воспаления в зараженной ткани, что также повышает риск ее злокачественного перерождения. Роль вирусов в образовании целого ряда опухолей давно и убедительно доказана. Однако при этом даже рак, вызванный вирусом, не является «вирусным», или «инфекционным», заболеванием в классическом смысле этого слова. На сегодняшний день нам, к счастью, неизвестны вирусы, заражение которыми «гарантирует» заболевание раком в том смысле, в котором заражение, скажем, вирусом ВИЧ гарантирует развитие СПИДа. Вероятность заполучить рак шейки матки выше у женщин, инфицированных определенными разновидностями вируса папилломы человека (подробнее об этом ниже), но при этом многие женщины, в организме которых присутствует этот вирус, раком никогда не заболевают. То же самое можно сказать и о других раках вирусного происхождения.
«Заразиться раком» нельзя, хотя можно подхватить инфекцию, повышающую риск ракового перерождения. При этом надо понимать, что даже в самом неудачном случае между моментом заражения и развитием опухоли пройдет по меньшей мере несколько лет и к моменту появления симптомов онкологического заболевания от вирусной инфекции, которая его вызвала, скорее всего, не останется и следа. В любом случае риска заражения онкогенными вирусами легко избежать. Достаточно соблюдать элементарные требования гигиены. Большинство вирусов, канцерогенность которых на сегодняшний день доказана, передаются либо половым путем, либо через кровь. Вероятность заразиться ими при бытовых контактах равна нулю. К сожалению, недостаточное понимание механизмов возникновения раковых заболеваний приводит к ужасным ситуациям, когда здоровые люди отказывают онкологическим больным в праве находиться среди них и даже собирают подписи за выселение матери с больным ребенком из «своего» подъезда, потому что считают рак заразной болезнью. Это именно тот случай, о котором говорят: «Сон разума рождает чудовищ». Подобная дискриминация, конечно, совершенно недопустима.
Существование вирусов, способных вызывать злокачественные опухоли у птиц, впервые была продемонстрировано американским ученым Фрэнсисом Роусом еще в начале ХХ века. Эти исследования долгое время не были оценены по заслугам, настолько незыблемой в тот момент казалась догма, что причиной рака могут быть только физические и химические факторы внешней среды. Нобелевскую премию за свое открытие ученый получил только через полвека — в 1966 году. А еще через девять лет, в 1975 году, Нобелевскую премию за объяснение молекулярных механизмов, которые позволяют вирусам встраиваться в человеческий геном, получила команда американских исследователей: Дэвид Балтимор, Ренато Дульбекко и Говард Темин.
Первый вирус, способный вызывать опухоли у человека, был описан 1965 году. Это вирус Эпштейна — Барр (EBV), ответственный за возникновение редкой, но очень злокачественной лимфомы Беркитта (лимфома — злокачественное перерождение клеток врожденного иммунитета, лимфоцитов; подробнее о них будет рассказано в главе 7). В отличие от других лимфом, это заболевание локализовано в определенных географических регионах. Наиболее часто она встречается в Центральной Африке, реже — в США. В России лимфома Беркитта — большая редкость, хотя инфекционный мононуклеоз, по симптомам напоминающий затянувшуюся простуду, возбудителем которого является этот вирус, в нашей стране довольно распространен. Это показывает, что вирус является необходимым, но не единственным условием злокачественного перерождения клеток иммунной системы.
Отечественным основоположником вирусной теории рака считается советский биолог Лев Зильбер. Проводить исследования в области онкологии он начал, находясь в заключении. Ученый был обвинен в антисоветской деятельности по доносу, шел по печально знаменитой 58-й статье, чудом избежал расстрела и был отправлен в тюремный НИИ («шарашку»), где ставил первые опыты на крысах, которых ловили для него заключенные. После освобождения Льва Зильбера в 1944 году его статья о вирусной природе рака была опубликована в «Известиях» — одной из двух основных официальных газет в СССР. Догадка советского ученого о том, что вирус важен, главным образом, в инициации процесса перерождения, оказалась провидческой.
В настоящее время считается, что около 15 % злокачественных опухолей в мире так или иначе связаны с вирусами. Первое место среди них занимают рак печени у мужчин и рак шейки матки у женщин. Выяснение роли папиллома-вирусов в развитии рака шейки матки было отмечено Нобелевской премией 2008 года, которую получил немецкий ученый Харальд цур Хаузен. Изучение онковирусов оказалось, пожалуй, самой «урожайной» темой в биологии по количеству Нобелевских премий, полученных за исследования в данной области.
Лечить опухоли, вызванные онковирусами, сложно, но часть из них можно предупредить с помощью профилактики заражения, а также прививок, как предупреждают другие вирусные заболевания (корь, коклюш, оспу). Первые антираковые вакцины (против вируса папилломы человека), «Гардасил» и «Церварикс», используются по всему миру (включая Россию). Они защищают от инфицирования самыми опасными типами вируса папилломы человека — 16 и 18, и тем самым предотвращают возникновение связанных с этими вирусами онкологических заболеваний, таких как рак шейки матки, рак влагалища и вульвы у женщин, а также анальный рак и рак полового члена у мужчин. Вакцинация рекомендована девочкам и женщинам в возрасте от 9 до 26 лет и мальчикам в возрасте от 9 до 17 лет (до начала половой жизни, поскольку онкогенные папиллома-вирусы передаются почти исключительно половым путем). Во многих странах такие вакцины включены в национальный календарь прививок. В России они не входят в число обязательных, но ими можно привиться в медицинских учреждениях платно.
Зато вакцина против гепатита В есть в отечественном календаре прививок. Прививая ею ребенка, родители защищают его не только от тяжелейшей вирусной инфекции, но и от рака печени.
Ни профилактика, ни вакцинация не гарантируют 100-процентной защиты, но вместе они сводят риск заболевания к минимуму.
ФАКТ: действие большинства мутагенов совершенно непредсказуемо — мы знаем, насколько действие того или иного агента увеличивает частоту мутаций, но не можем предсказать, какая именно часть генома окажется нарушена в каждом конкретном случае. Это случайный, вероятностный процесс.