Врага надо знать в лицо

Макрофаги — основные клетки врожденного иммунитета — похожи на больших, вечно голодных амеб. В случае инфекционного вторжения они приходят на место поражения первыми, буквально через несколько минут, и как могут сдерживают развитие патологического процесса, поедая вирусы, бактерии и прочие «подозрительные» клетки до мобилизации основных защитных сил организма.

Макрофаги распознают «типичные» бактериальные и вирусные молекулы, например полисахариды клеточных стенок бактерий, а кроме того, реагируют на любое насильственное разрушение клеток, которое, как уже рассказывалось в главе про воспаление, сопровождается выбросом особых «молекул ужаса», сигнализирующих об опасности. Для описания механизма распознавания во врожденном иммунитете ученые ввели поэтическое определение «образ патогенности». Суть его в том, что клетки врожденного иммунитета распознают не конкретную бактерию, а молекулы, общие для многих из них, то есть некую усредненную «бактериальную инфекцию» и общее «разрушение клеток», не вдаваясь в детали.

В отличие от этих «сил быстрого реагирования», Т-клетки — основные «рабочие лошадки» системы адаптивного иммунитета — нуждаются в «настройке» для каждого нового патогена (вируса, бактерии, опухоли). Этот процесс требует времени, поэтому первичный иммунный ответ развивается довольно медленно — в течение нескольких дней. Однако, будучи однажды активирована против определенного врага, система адаптивного иммунитета сохраняет память о нем надолго (а подчас и навсегда) и в следующий раз пресекает болезнь в зародыше. Вторичный иммунный ответ против знакомой инфекции развивается так быстро, что до появления симптомов заболевания дело, как правило, не доходит.

Этой особенностью адаптивной иммунной системы (медленный первичный ответ и стремительный вторичный) объясняется тот факт, что дети детсадовского и младшего школьного возраста болеют всевозможными ОРВИ гораздо чаще своих родителей. Организм родителя уже знаком с большей частью вирусов, циркулирующих в данной местности, и гасит болезнь в зародыше, в то время как тело ребенка еще только знакомится с ними и вырабатывает первичный ответ.

Именно на эффекте иммунной памяти клеток адаптивного иммунитета основан механизм действия профилактических прививок — в том числе и против опухолей, вызываемых вирусами. Заранее обучив иммунную систему распознавать убитую или ослабленную форму микроба, мы обеспечиваем быстрый и эффективный ответ против этой инфекции в будущем.

Впрочем, «обучение» — это все-таки не самая удачная, хотя и часто встречающаяся метафора для описания активации иммунного ответа. На самом деле речь идет, скорее, о прицельном поиске Т-лимфоцитов, наиболее подходящих для борьбы с определенным врагом, среди миллионов их собратьев. Эдакий молекулярный кастинг, проходящий по принципу: «А ну-ка, кто тут у нас лучше всех распознает и крепче других свяжет этот антиген?!»

Главной молекулой, ответственной за распознавание чужеродных антигенов, является Т-клеточный рецептор (TCR), который состоит из белков иммуноглобулинов. Уникальной особенностью генов этой группы белков является наличие в них особых гипервариабельных участков, которые активно мутируют и перетасовываются в Т-клетках. В результате с одного и того же гена в разных Т-лимфоцитах считывается огромное множество вариантов рецептора. Именно гипервариабельные участки TCR за счет своего разнообразия отвечают за распознавание чужеродных белков (а точнее, чужеродных пептидов).

Система распознания «свой-чужой» молекулами TCR устроена одновременно очень просто и необыкновенно расточительно. (Впрочем, думая над разгадкой этой «простоты», не одно поколение иммунологов в ХХ веке сломало себе голову.) В ходе внутриутробного развития человеческого эмбриона в специальном органе тимусе формируются клетки — предшественники Т-лимфоцитов — тимоциты, в которых синтезируется невероятное разнообразие вариантов субъединиц Т-клеточных рецепторов, способных распознавать все мыслимые и немыслимые варианты аминокислотных последовательностей. Дальше эти пока еще не зрелые клетки проверяются организмом c точки зрения их способности распознавать (связывать) обычные белки организма (а точнее, пептиды, но об этом дальше). Те клетки-предшественники, на поверхности которых обнаруживаются соответствующие варианты Т-клеточного рецептора, безжалостно уничтожаются. Так достигается толерантность иммунной системы к собственным белкам организма, а дальше из тимоцитов, прошедших селекцию, развиваются Т-клетки, несущие огромный репертуар разнообразных рецепторов, но уже лишь к чужеродным антигенам.

Разные Т-лимфоциты несут разные наборы ТСR-рецепторов, поэтому требуется время, чтобы найти среди них клетки, максимально подходящие для распознавания определенного чужеродного белка. Этим (в том числе) объясняется задержка адаптивного иммунного ответа в сравнении с врожденным.

Т-клетки, победившие в состязании на связывание подходящего антигена, принимаются интенсивно делиться. В результате из нескольких активных лимфоцитов образуется целая армия клонов, готовых атаковать врага. Причем, как в эпичных голливудских блокбастерах, на место бойца, павшего в неравном бою, тут же встает новый супергерой, то есть, простите, новый лимфоцит!

 ФАКТ: присутствие в опухоли большого числа активных Т-лимфоцитов является благоприятным прогностическим признаком, указывающим на высокую вероятность успешного излечения.