Не можешь победить — возглавь!

Отличительной чертой раковых заболеваний с мутациями в генах BRCA является их выраженная генетическая нестабильность. Мутации есть в любой раковой опухоли (об этом мы уже говорили), часто их количество исчисляется десятками (что много — здоровая клетка за жизнь накапливает всего несколько мутаций). Но геномы опухолей, в которых перестает работать ген BRCA1, выглядят буквально «взбесившимися». В них встречаются буквально все возможные виды генетических нарушений: точечные мутации, изменение числа копий генов и хромосом. Именно эта особенность делает данную разновидность опухоли такой агрессивной и опасной. Быстро мутируя, клетки с нарушенной функцией BRCA-генов легко приобретают новые свойства, например устойчивость к лекарствам и ускоренное метастазирование. Потому этот рак плохо поддается традиционному лечению (хирургическое вмешательство плюс химиотерапия). С чем же связано подобное поведение клеток?

Дело в том, что белки BRCA1 и BRCA2, кодируемые соответствующими генами, являются важными элементами упоминавшихся выше систем репарации (так и хочется написать «реставрации») ДНК в клетках. Повреждение BRCA-генов и белков, которые они кодируют, приводит к тому, что качество копирования ДНК в клетке снижается и в ней (даже в отсутствие каких бы то ни было внешних мутагенов) начинают накапливаться все новые и новые мутации. Такая же связь между повреждениями в генах белков, ответственных за репарацию ДНК, и геномной нестабильностью была позднее отмечена и в других злокачественных опухолях.

В биологической системе, однако, нестабильность дает преимущества лишь до определенного момента. Механизмы контроля, обеспечивающие постоянство генома, в опухолях часто нарушены, но не разрушены полностью, иначе раковые клетки просто погибали бы. Злокачественные клетки способны выжить с большим количеством генетических нарушений, чем обычные (о причинах подобной живучести будет сказано дальше). Но и их способность адаптироваться к нарушениям небесконечна.

В результате размышлений над тем, как соотносятся генетическая нестабильность и выживание раковых клеток, у ученых родилась идея — усилить генетическую нестабильность в опухоли до такого уровня, когда она окажется несовместима с выживанием клетки. Как упоминалось выше, за восстановление ДНК в норме отвечают несколько молекулярных путей, частично дублируя и подстраховывая друг друга. Один из них обусловлен белками, которые кодируются генами BRCA, и уже нарушен в этом типе раковой опухоли, а что произойдет, если выключить там же еще один механизм репарации? Например, тот, что связан с белком PARP и отвечает за «починку» одноцепочечных разрывов ДНК?

Оказалось, что если на раковую клетку, в которой нарушен BRCA, дополнительно воздействовать веществом, блокирующим PARP, то уровень ошибок в геноме становится настолько высоким, что клетка погибает. Это явление получило название «синтетическая летальность». По отдельности ни нарушение BRCA-механизма, ни блокировка (ингибирование) PARP не причиняют раковой клетке заметного вреда, но действуя вместе — «синтетически» — они ее разрушают. При этом нормальным, здоровым клеткам подобное лечение вредит меньше традиционной химиотерапии. Интересно, что эффект PARP-ингибиторов можно усилить, умеренно прогревая опухоль. При температуре 41–42° увеличивается деградация (разрушение) белка BRCA2, восстановление ДНК в раковых клетках идет все хуже, и эффект от лечения будет сильнее.

Новый класс лекарств на основе ингибиторов PARP недавно был одобрен для терапии раков, ассоциированных с мутациями BRCA, и показывает высокую эффективность при лечении больных.

 ФАКТ: ингибиторы PARP — пример узкоспециализированного, «таргетного» препарата, эффективного для определенной группы опухолей — с поврежденными BRCA-генами.