Капроновые чулки императора

Капроновые чулки императора

Способна ли эпидемиология сама по себе, лишь чистой логикой, выявить причинно-следственные связи — вопрос спорный. Но ровно то же можно сказать и о лабораторных экспериментах на животных.

Ричард Долл

Ранней зимой 1947 года статистики британского министерства здравоохранения забили тревогу, заявив, что в Великобритании медленно разгорается неожиданная «эпидемия»: за последние двадцать лет смертность от рака легких выросла практически в пятнадцать раз. Заместитель министра решил, что это «проблема, требующая рассмотрения». Резолюция, хотя и служила типичным примером английской сдержанности и склонности к преуменьшению, вызвала ответную реакцию. В разгар холодной зимы, в феврале 1947 года, министерство предложило Медицинскому исследовательскому совету организовать в пригороде Лондона конференцию специалистов для изучения причин необъяснимого увеличения случаев рака легких.

Конференция вылилась в безумную комедию. Один эксперт, заметив мимоходом, что в больших промышленных городах (где потребление сигарет было выше всего) уровень рака выше, чем в деревнях (где курили меньше), пришел к «единственному правдоподобному» выводу, что всему виной «задымление или загрязнение атмосферы». Другие винили грипп, туманы, недостаток солнечного света, рентгеновское излучение, дорожный гудрон, обычный холод, индустриальное загрязнение, бензиновые выхлопы — словом, все возможные для вдыхания разновидности токсинов, за исключением сигаретного дыма.

Ошарашенный этим многообразием вариантов, Медицинский совет поручил Остину Брэдфорду Хиллу, видному биостатистику, изобретшему в 1940-х годах рандомизированные испытания, разработать более систематическое исследование, чтобы выявить факторы риска для рака легких. Средства на исследования при этом выделили до смешного маленькие: 1 января 1948 года совет утвердил жалованье в шестьсот фунтов студенту, работающему на полставки, и выделил по триста пятьдесят фунтов для двух социальных работников и триста фунтов на непредвиденные расходы. Хилл нанял тридцатишестилетнего медицинского исследователя Ричарда Долла, который никогда еще не проводил исследования такого масштаба и значения.

По ту сторону Атлантики связь между курением и раком была заметна исключительно неофитам — зеленым интернам и стажерам, «несведущим» в хирургии и медицине, зато способным провести логическую связь интуитивно. Детом 1948 года Эрнст Виндер, студент-медик, проходивший практику в Нью-Йорке, столкнулся с незабываемым случаем сорокадвухлетнего мужчины, умершего от бронхогенной карциномы — рака воздушных путей легких. Пациент был курильщиком — и, как то случается при вскрытии большинства курильщиков, его тело пестрело следами хронического курения: покрытые смолой бронхи, черные от сажи легкие. Хирург, проводивший вскрытие, не обратил на все это никакого внимания. Связь между курением и причиной смерти напрочь ускользала от него, как и от большинства хирургов. Однако Виндер, никогда не видавший ничего подобного, мгновенно представил, как в этих прокопченных легких возникает рак. Связь бросилась ему в глаза.

Виндер вернулся в Сент-Луис, где учился в медицинском институте, и подал заявку на средства для изучения связи между курением и раком легких. Ему тут же ответили, что подобного рода усилия наверняка окажутся «тщетными». Тогда он написал министру здравоохранения США, цитируя предшествующие работы, в которых выдвигались гипотезы о такой связи, однако в ответ получил проповедь о том, что доказать ничего не удастся. «Такую же корреляцию можно провести и с питьем молока… Опросы пациентов не принесут никаких удовлетворительных результатов… А раз ничего не докажешь, нет никаких причин проводить экспериментальную работу в этом направлении».

Не обретя поддержки у министра здравоохранения, Виндер подыскал себе неожиданного, но влиятельного наставника в Сент-Луисе — Эвартса Грэхема, прославившегося фразой о капроновых чулках. Грэхем тоже не верил в связь между курением и раком легких. Великий хирург-пульмонолог, каждую неделю оперировавший дюжины больных с раком легких, он практически не появлялся на людях без сигареты в зубах, однако согласился помочь Виндеру в исследованиях — отчасти из желания убедительно опровергнуть наличие такой связи и закрыть вопрос раз и навсегда. Кроме того, Грэхем считал, что испытания продемонстрируют Виндеру сложности и нюансы планирования медицинских исследований и помогут ему в следующем раунде испытаний выявить подлинный фактор риска для рака легких.

Испытания Виндера и Грэхема придерживались самой простой методики. Группу раковых больных и группу пациентов, больных чем-то еще, а не раком, опрашивали о месте курения в их жизни. Потом подсчитывался процент курильщиков в обеих группах и проводилось сравнение — будет ли этот процент больше в раковой группе, чем во второй? Такая схема (названная «исследование методом случай-контроль») считалась методологической новинкой, однако самому испытанию никто особого значения не придавал. Когда Виндер представил предварительные результаты на конференции по биологии легких в Мемфисе, из аудитории не последовало ни единого вопроса — большинство слушателей либо спали, либо вообще не интересовались этой темой. Зато следующий за Виндером доклад о малоизвестном заболевании овец под названием «легочный аденоматоз» вызвал оживленные получасовые дебаты.

Подобно Виндеру и Грэхему в Сент-Луисе, Долл и Хилл в Лондоне не пробудили своими исследованиями интереса в научных кругах. Отдел статистики, где работал Хилл, находился в высоком кирпичном доме в лондонском районе Блумсбери. Тяжеловесные арифмометры «Брунсвиг», предшественники современных компьютеров, щелкали и гудели, отбивая череду ударов всякий раз, как проводилась операция деления. На семинары по статистике валили эпидемиологи со всей Европы, Америки и Австралии. По соседству, на здании Лондонской школы тропической медицины, красовались золоченые таблички о фундаментальных открытиях эпидемиологии девятнадцатого века — малярийном комаре как переносчике малярии и песчаной мухе как переносчике черной лихорадки.

Однако многие эпидемиологи свято считали, что такие вот взаимосвязи «причина — результат» можно установить лишь для инфекционных заболеваний, когда известны патоген и переносчик (вектор) болезни — малярийный комар для малярии, муха цеце для сонной болезни. Хронические же неинфекционные заболевания вроде рака или диабета слишком сложны и разнообразны, а потому нельзя ассоциировать их с одиночными векторами или причинами, не говоря уже о «предотвратимых» причинах. Полным вздором считалось мнение о том, что такое хроническое заболевание, как рак легких, имеет своеобразного «переносчика», которого можно выявить и включить в трофеи эпидемиологии.

В этой напряженной, наэлектризованной атмосфере Хилл с Доллом очертя голову взялись за работу. Из них вышла странная пара: Долл, младший, бесстрастный, холодный и неукоснительно соблюдающий все формальности, и Хилл, старший по возрасту, веселый и эксцентричный — истинный англичанин и его проказливый напарник. Экономика еще не восстановилась после Второй мировой войны, государственная казна стояла на краю кризиса. Когда из-за дополнительных налогов цены на сигареты взлетели до шиллинга, были выпущены специальные табачные жетоны для тех, кто считал себя заядлым курильщиком. Посреди долгого рабочего дня Долл, и сам заядлый курильщик, время от времени выскакивал на улицу, устраивая короткий перекур.

Исследования Долла с Хиллом начинались как упражнение по методологии. В двадцати больницах Лондона и пригородов были набраны пациенты с раком легких («случаи») и пациенты, попавшие туда с иными болезнями («контроли»). Социальные работники провели опрос каждого из них. Поскольку Долл сомневался, что истинным виновником окажется табак, то сетка вопросов была раскинута широко. В анкету входили вопросы, нет ли по соседству с жильем пациента газового завода, часто ли пациенты едят жареную рыбу, любят ли жареный бекон, сосиски и ветчину. Посреди этого вороха вопросов Долл спрятал малозначительный пунктик и о курении.

К маю 1946 года из больниц пришло сто пятьдесят шесть заполненных анкет. И по мере того как Долл с Хиллом просеивали предварительную информацию, из груды фактов выявился один, неоспоримо связанный с раком легких: курение. Неделя за неделей исследователям поступали новые анкеты, статистическая связь крепла. Даже Долл, считавший, что причиной рака легких является гудрон на дорогах, не мог больше игнорировать свои же результаты и, встревожившись, бросил курить.

Тем временем в Сент-Луисе команда Виндера — Грэхема получила точно такие же результаты. Два исследования, выполненные на двух разных популяциях и двух разных континентах, сошлись на почти одинаковой оценке степени риска — лишнее доказательство силы связи между болезнью и ее причиной. Долл с Хиллом решили, что пора писать в журналы. В сентябре того же года их статья «Курение и карцинома легких» была опубликована в «Бритиш медикал джорнал». Виндер и Грэхем опубликовали свое исследование несколькими месяцами раньше в «Джорнал оф американ медикал ассоциэйшн».

Соблазнительно было бы предположить, что таким образом Долл, Хилл, Виндер и Грэхем без особых усилий доказали связь между курением и раком легких. Однако на самом-то деле они доказали нечто совершенно иное. Для того чтобы понять, в чем разница, давайте вернемся к методике проведения исследования методом случай-контроль.

В таких испытаниях риск оценивается задним числом, в случае Долла и Виндера — путем выяснения, курили ли пациенты с раком легких. Если использовать распространенную аналогию, то это все равно что после автоаварии опрашивать пострадавших, садились ли они за руль в нетрезвом виде. Результаты такого опроса, безусловно, сообщат о возможной связи между авариями и алкоголем. Однако они ровным счетом ничего не скажут пьяницам об их риске попасть в автокатастрофу. Риск тут оценивается словно бы в зеркале заднего обзора, задним числом, когда ничего уже нельзя изменить. В такого рода оценку легко закрадываются всевозможные неточности и погрешности. Что, если водители завышают (или занижают) свою степень опьянения? Или, возвращаясь к ситуации Долла и Хилла, что, если проводящие опрос социальные работники неосознанно делают упор на употребление табака в опросах пациентов с раком легких, а в опросах контрольной группы уделяют курению меньше внимания?

Хилл изобрел простейший метод борьбы с такими погрешностями: надо случайным образом распределить людей по двум группам, одну из них заставить курить, а во второй курение строго запретить — и потом, отслеживая судьбу испытуемых на протяжении ряда лет, посмотреть, будет ли частота заболевания раком легких выше в группе курильщиков, чем в группе некурящих. Хороший способ — но, разумеется, проведение подобного эксперимента на живых людях было бы грубейшим нарушением фундаментальных норм медицинской этики.

Признав невозможность такого эксперимента, пришлось остановиться на следующем варианте — на полусовершенном методе. Если оставить в стороне случайное распределение, основная проблема исследований Долла и Хилла состояла в том, что риск в них оценивался ретроспективно. Но что, если бы они могли отвести стрелки часов назад и запустить исследования до того, как у их пациентов развился рак? Может ли эпидемиолог наблюдать за недугом с самой первой минуты — подобно тому, как эмбриолог наблюдает за развитием яйцеклетки?

В начале 1940-х годов схожая идея овладела умом эксцентричного оксфордского генетика Эдмунда Форда. Убежденный последователь теории Дарвина, он тем не менее сознавал, что у нее существует важное ограничение: эволюционный прогресс удавалось продемонстрировать лишь на примере ископаемых окаменелостей, а не на популяции живых существ. Проблема с окаменелостями именно в том, что они окаменели — застыли во времени. Существование трех окаменелостей А, В и С, представляющих три разные и последовательные стадии эволюции, может наводить на мысль, что А породило В, а В породило С. Но это доказательство ретроспективное, а не прямое. Существование этих трех эволюционных стадий позволяет выдвинуть гипотезу, что одно произошло из другого, но не позволяет ничего доказать точно.

Единственный формальный метод доказательства, что популяция со временем претерпевает четко выраженные генетические изменения, состоит в том, чтобы отловить, запечатлеть это изменение в реальном мире и в реальном времени — перспективно. Фордом все сильнее овладевала идея придумать какой-либо перспективный эксперимент и пронаблюдать дарвиновскую теорию в действии. Для этого он уговорил группу оксфордских студентов отправиться в окрестные болота на ловлю мотыльков. Пойманных мотыльков помечали специальными чернилами и отпускали на волю. Год за годом студенты Форда возвращались на болота, снова отлавливая мотыльков и сравнивая тех, что были помечены прежде, с новыми поколениями их потомков — то есть, в сущности, вели «перепись» местной популяции мотыльков. Каждый год они изучали и тщательно отмечали все, даже самые незначительные изменения в размере, форме и цвете пойманных бабочек. Отслеживая эти перемены на протяжении десяти лет, Форд выявил эволюцию в действии. Он документировал постепенные изменения цвета чешуек у мотыльков (а соответственно изменения в генах), флуктуации в пределах одной популяции и признаки естественного отбора, обусловленного хищниками, — словом, целый макрокосм в пределах одного болота[19].

Долл и Хилл следили за этим проектом с величайшим интересом. Зимой 1951 года Хиллу пришла в голову идея создать такие же группы — причем, как часто бывает с великими научными идеями, пришла она к нему в ванне. Предположим, большую группу людей можно пометить воображаемыми чернилами, как Форд метил бабочек, а потом на протяжении многих лет отслеживать судьбу помеченных. Если курение и впрямь создает предрасположенность к раку — точно так же как яркая расцветка крылышек создает предрасположенность к тому, чтобы мотылек был в первую очередь съеден хищником, — то курильщики будут заболевать раком легких чаще, чем некурящие. Таким образом, проследив дальнейшую судьбу этих групп и вглядевшись в естественный ход патологии, эпидемиолог сможет точно рассчитать относительный риск рака легких для курящих и некурящих.

Но как набрать достаточно большую группу? Помог случай. При национализации системы здравоохранения в Британии был создан центральный реестр всех врачей — в список входило более шестидесяти тысяч имен. Всякий раз, как кто-либо из числящихся в этом архиве умирал, в реестр заносилось уведомление, зачастую с подробным описанием причин смерти. То есть, как выразился Ричард Пето, ученик и соавтор Долла, получилась «чудесная лаборатория» для группового исследования. Долл с Хиллом 31 октября 1951 года разослали пятидесяти девяти тысячам врачей краткую анкету, где респондентов спрашивали, курят ли они, а если да, то сколько именно. Ответ на эти вопросы занимал не более пяти минут.

Откликнулось поразительное количество народа — сорок одна тысяча двадцать четыре человека. В Лондоне Долл и Хилл создали список всех ответивших, поделив их на две группы: курящие и некурящие. Каждый раз, как в реестр заносили сведения о смерти, исследователи делали запрос о ее причинах. Сведения о смерти от рака легких заносили в сводную таблицу курильщиков и некурящих. Доллу с Хиллом теперь оставалось лишь наблюдать действие рака в реальном времени.

За двадцать девять месяцев между октябрем 1951 года и мартом 1954 года из изначальной группы Долла и Хилла скончалось семьсот восемьдесят девять человек. Тридцать шесть смертей пришлось на долю рака легких. Когда исследователи подсчитали, сколько из этих смертей случилось в группе курильщиков, а сколько в группе некурящих, взаимосвязь бросилась им в глаза. Все тридцать шесть смертей оказались в таблице курильщиков. Разница между двумя группами была столь значительна, что для ее оценки Доллу с Хиллом не понадобилось привлекать сложные статистические методы. Исследование причин рака легких, в котором планировались самые тщательнейшие статистические выкладки, по сути, не потребовало простейшей арифметики. Все было понятно и так.