Красители и целители

Красители и целители

Люди, не сведущие в химии и медицине, вероятно, просто не представляют, до чего же сложна проблема лечения рака. Это почти так же трудно — не совсем, но почти, — как найти вещество, которое, скажем, будет растворять левое ухо, а правое оставлять в целости и сохранности. Различие меж раковой клеткой и ее нормальным предшественником примерно столь же невелико.

Уильям Воглом

Жизнь — это химическая случайность.

Пауль Эрлих, будучи школьником, 1870 г.

Системное заболевание требует системного же лечения — но какая системная терапия способна исцелить рак? Может ли лекарство, подобно микроскопическому хирургу, провести идеальную фармакологическую мастэктомию — удалить раковые клетки, но при этом пощадить нормальные ткани? Не только Уилли Мейер, но и поколения врачей до него грезили о таком волшебном средстве. Однако способен ли лекарственный препарат пройтись по всему телу, специфически атакуя лишь пораженный орган?

Термин «специфичность» тут относится к способности лекарства отличать цель, против которой оно направлено, от самого хозяина. Убить рак в пробирке — не такая уж и сложная задача: химический мир полон всевозможных сильных ядов, которые даже в малой дозе расправляются с раковой клеткой за считанные минуты. Проблема состоит в том, чтобы найти яд, действующий избирательно, — средство, которое убивает рак, не уничтожая при этом пациента. Неспецифическая системная терапия — все равно что оружие массового уничтожения. Мейер осознавал, что антираковый препарат станет полезным лекарством только в том случае, если яд будет действовать как фантастически ловкий скальпель — достаточно острый, чтобы убить рак, и достаточно избирательный, чтобы не трогать самого пациента.

Охоту за таким специфическим системным ядом для рака спровоцировали поиски совершенно другого химического вещества. История начинается с колониализма и его главной добычи: хлопка. В середине 1850-х годов в английские порты поступало огромное количество хлопка из Индии и Египта, и производство текстиля в Англии стало необыкновенно прибыльным делом. Новая индустрия развивалась и процветала, поддерживая широкий спектр вспомогательных отраслей промышленности. В индустриальном районе центральных графств, протянувшемся через Глазго, Ланкашир и Манчестер, выросла огромная сеть фабрик. Экспорт текстильных товаров сделался доминирующей отраслью британской экономики. За промежуток с 1851 по 1857 год экспорт набивных тканей вырос более чем в четыре раза — с шести до двадцати семи миллионов рулонов ткани в год. В 1784 году хлопчатобумажные товары составляли всего шесть процентов общего британского экспорта, а к 1850 году эта цифра подскочила до пятидесяти процентов.

Хлопчатобумажный бум вызвал бум в красильной промышленности, однако две эти промышленности — ткань и краска — в технологическом отношении удивительно не соответствовали друг другу. В отличие от производства ткани ее окраска была все еще доиндустриальным занятием. Красители для ткани выделялись из скоропортящихся растительных источников — ржаво-красный кармин из привозимого из Турции сушеного корня марены, темно-синий индиго из индигоноски — с применением устаревших процессов, требовавших терпения, опыта и постоянного присмотра. Окраска набивных тканей такими красителями (например, при производстве популярных расцветок ситца) была еще сложнее и многоступенчатее — для нее применялись специальные загустители, протравы и растворители. На весь цикл окраски уходило несколько недель. Текстильной промышленности требовались профессиональные химики, которые бы растворяли отбеливатели и очистители, присматривали за выделением красителей и искали способы ускорить процесс и повысить стойкость окраски ткани. В Лондоне спешно возникали учреждения и институты, посвященные новой дисциплине, названной практической химией и сосредоточенной на синтезе соединений для окраски текстиля.

В 1856 году Уильям Перкин, восемнадцатилетний студент одного из таких институтов, наткнулся на решение, ставшее Святым Граалем этой промышленности: недорогой химический краситель, получаемый из подручных материалов. В импровизированной однокомнатной лаборатории у себя в квартирке в лондонском Ист-Энде («половина длинной комнатушки с рабочим столом и несколькими полками для бутылок») Перкин кипятил азотную кислоту и бензол в утащенных с работы колбах — и в результате неожиданной реакции получил странный осадок. В сосудах образовалось какое-то вещество фиалкового цвета. В эпоху одержимости крашением тканей любое цветное вещество рассматривалось как потенциальный краситель — и, наскоро макнув в колбу кусочек хлопчатобумажной ткани, Перкин убедился: новое вещество годится на эту роль. Более того, краска не подтекала и не выцветала. Перкин назвал ее «анилиновый фиолетовый».

Открытие Перкина оказалось благословением для текстильной промышленности. Анилиновый фиолетовый был дешев и стоек — несравненно проще в изготовлении и хранении, чем растительные красители. Перкин вскоре обнаружил, что исходные компоненты могли служить молекулярной основой и для иных красителей — химическим скелетом, на который привешивались разные боковые цепочки, тем самым образуя широкий спектр ярких красок. К середине 1860-х годов текстильные фабрики Европы затопило огромное количество новых синтетических красителей разнообразных оттенков сиреневого, синего, пурпурного, аквамаринового, красного и фиолетового. В 1857 году Перкину, которому едва исполнилось девятнадцать лет, присвоили полноправное членство в Лондонском химическом обществе.

Анилиновый фиолетовый синтезировали в Англии, однако изготовление искусственных красителей достигло зенита не там, а в Германии. В конце 1850-х годов Германия, страна стремительно развивающейся промышленности, мечтала потягаться за первенство на текстильных рынках как Европы, так и Америки. Однако в отличие от Англии у Германии практически не имелось доступа к натуральным красителям: к тому времени как эта держава вступила в борьбу за обладание колониями, мир уже раскроили на множество мелких кусочков и делить было нечего. Поэтому немецкие промышленники рьяно бросили силы на развитие искусственных красителей, надеясь укрепить свои позиции в этой ранее недоступной для них отрасли индустрии.

В Англии изготовление красителей быстро превратилось в сложный и хорошо развитый химический бизнес. В Германии же синтетическая химия — подстрекаемая текстильной промышленностью, обласканная государственными субсидиями и подпираемая могучим экономическим ростом страны — претерпела еще более колоссальный рост. В 1883 году количество произведенного в Германии ализарина, ярко-красного искусственного красителя, цветом имитирующего природный кармин, достигло двенадцати тысяч тонн, многократно превзойдя количество красителей, изготовленных на фабрике Перкина в Лондоне. Немецкие химики наперебой пытались производить красители ярче, стойче и дешевле — и пробивали для них дорогу на текстильные фабрики Европы. К середине 1880-х годов Германия стала чемпионом гонки производства химических красителей — предшественницей куда более мрачной гонки вооружений — и стала «красильной бадьей» Европы.

Изначально немецкие химики, занимавшиеся синтетическими веществами, существовали в тени красильной промышленности. Однако, окрыленные успехом, они начали синтезировать не только красители и закрепители, но целую вселенную новых молекул: фенолы, спирты, бромиды, алкалоиды, ализарины и амиды — молекул, которых не существовало в природе. К концу 1870-х годов они создали столько новых веществ, что уже и сами не знали, где их применять. «Практическая химия» превратилась в свое карикатурное воплощение и отчаянно пыталась найти практическое применение изобретенным веществам.

Раннее взаимодействие между синтетической химией и медициной в общем и целом сводилось к глубокому разочарованию. Гидеон Гарвей, врач, живший в семнадцатом веке, однажды назвал химиков «самыми бесстыжими, невежественными, напыщенными, жирными и тщеславными людьми на свете». Взаимное презрение и вражда между двумя этими дисциплинами сохранялись не одну сотню лет. В 1849 году Август Гофман, учитель Уильяма Перкина в Королевском колледже, мрачно признавал пропасть между медициной и химией: «Ни одно из этих веществ до сих пор так и не нашло какого-либо применения в жизни. Нам не удается использовать их… для исцеления недугов».

Впрочем, Гофман догадывался, что граница между синтетическим и природным рано или поздно исчезнет. В 1828 году берлинский ученый по имени Фридрих Вёлер вызвал целую метафизическую бурю в науке, когда в результате выпаривания цианата аммония, простой неорганической соли, получил мочевину, химическое вещество, вырабатываемое почками. Эксперимент Вёлера — внешне совсем непритязательный — имел огромное значение для науки. Мочевина считалась «природным» веществом — но ее предшественником оказалась простая неорганическая соль. Тот факт, что вырабатываемое живым организмом соединение можно запросто создать в колбе, грозил уничтожить существующие представления о живых организмах: на протяжении многих веков считалось, что химия жизни наделена мистическими свойствами, жизненной силой, которую невозможно воссоздать в лаборатории. Эта теория носила название «витализм», и эксперимент Вёлера ее опроверг, доказав, что органические и неорганические вещества взаимосвязаны. По сути, биология — тоже химия: возможно, даже человеческое тело — не более чем сосуд бурно реагирующих между собой химических веществ, этакая пробирка с ногами, руками, глазами, мозгом и душой.

Со смертью витализма эта логика неминуемо должна была распространиться и на медицину. Если в лаборатории можно синтезировать химические вещества, характерные для живых существ, то будут ли такие вещества работать в живых системах? Если биология и химия тесно сплетены меж собой, то способна ли молекула, полученная из колбы, влиять на внутреннюю работу биологического организма?

Вёлер, врач по образованию, вместе с учениками и соратниками попытался перейти из мира химии в мир медицины. Однако синтезированные ими вещества были слишком примитивными, а для вмешательства в живые клетки требовались куда более сложные молекулы.

И все же такие многофункциональные химические соединения уже существовали: лаборатории красильных фабрик во Франкфурте буквально ломились от них. Чтобы построить желанный мост между биологией и химией, Вёлеру только и надо было, что предпринять однодневную поездку из своей геттингенской лаборатории во Франкфурт. К сожалению, ни сам Вёлер, ни его студенты так и не сделали этот последний необходимый шаг. Широчайшая линейка молекул, без дела хранившихся на полках химических лабораторий текстильной промышленности, с тем же успехом могла располагаться на другом континенте.

Только через пятьдесят лет со времен эксперимента Вёлера продукты красильной индустрии наконец физически соприкоснулись с живыми клетками. В 1878 году в Лейпциге двадцатичетырехлетний студент-медик Пауль Эрлих, ища себе тему для работы, предложил использовать текстильные красители — анилин и его разноцветные производные — для окраски животных тканей. Эрлих надеялся, что в самом лучшем случае красители помогут детальнее рассмотреть ткани под микроскопом. Но, к своему изумлению, обнаружил, что эти красители красят отнюдь не все подряд и без разбора. Производные анилина окрашивали лишь определенные части клетки, обрисовывая одни структуры и не затрагивая остальных. Складывалось впечатление, что они способны различать внутриклеточные химические вещества — связываться с одними и не связываться с другими.

Эта молекулярная специфичность, столь ярко выраженная в реакции между красителем и клеткой, не давала Эрлиху покоя. В 1882 году, работая с Робертом Кохом, он обнаружил еще одну современную химическую краску, на этот раз для микобактерий — микроорганизмов, которые, как установил Кох, вызывают туберкулез. Через несколько лет Эрлих открыл, что если инъецировать животным определенные токсины, то у них образуются антитоксины, связывающие и нейтрализующие эти яды с удивительной избирательностью (впоследствии эти антитоксины получили название антител). Он выделил из лошадиной крови сильнодействующую сыворотку против дифтерийного токсина, а затем перебрался в Институт разработки и контроля сывороток в Штеглице, где наладил промышленное производство этой сыворотки, после чего основал во Франкфурте собственную лабораторию.

Однако чем шире Эрлих исследовал биологический мир, тем чаще возвращался к изначальной своей идее. Биологическая вселенная полна молекул, избирающих себе партнеров, — совсем как хороший замок, который открывается только определенным ключом: токсины неразделимо связываются с антитоксинами, красители обрисовывают только определенные части клетки, химические краски ловко выделяют из смеси микробов только один класс микроорганизмов. Если биология, рассудил Эрлих, — всего лишь изощренная игра химических соединений в «найди пару», то вдруг какое-либо химическое вещество способно отличать бактериальные клетки от животных и убивать болезнетворные микроорганизмы, не причиняя вреда больному?

Однажды вечером, возвращаясь с конференции в набитом вагоне ночного поезда из Берлина во Франкфурт, Эрлих живо описал свою идею двум коллегам по науке. «Мне пришло в голову, что… возможно найти искусственные соединения, которые бы могли по-настоящему и избирательно лечить от тех или иных недугов, а не просто приносили бы временное облегчение для того или иного симптома… Такие лечащие средства — a priori — должны уничтожать болезнетворных микробов непосредственным образом, не „действуя на расстоянии“, а лишь когда химическое вещество прикрепляется к паразиту. Паразитов можно убить только в том случае, когда препарат имеет с ними определенное сродство, специфичное соответствие».

К тому времени остальные пассажиры уже подремывали или вовсю клевали носом. Однако этот мимолетный разговор в вагоне содержал в себе одну из важнейших медицинских идей в ее чистом, первичном виде. Концепция химиотерапии, использования специфических химических веществ для лечения больного организма, родилась среди ночи.

* * *

Эрлих принялся искать свои «лечащие средства» в знакомом источнике: сокровищнице красильной химической промышленности, сыгравшей огромную роль в его юношеских биологических экспериментах. Лаборатория Эрлиха находилась поблизости от процветающих красильных цехов Франкфурта — Франкфуртской анилиновой фабрики и фирмы «Леопольд Каселла и К?», — и ему не составляло труда достать химические красители и их производные: всего-то и надо было прогуляться через долину. Теперь, когда Эрлиху стали доступны тысячи соединений, он затеял серию экспериментов, чтобы проверить биологический эффект этих веществ на животных.

Начал он с поисков антимикробных препаратов отчасти потому, что уже знал о способности химических красителей связываться с микробными клетками. Он заражал мышей и кроликов Trypanosoma brucei, паразитом, вызывающим смертельную сонную болезнь, а потом колол животным различные химические вещества, стараясь определить, способна ли какая-либо из них остановить инфекцию. Испытав несколько сотен препаратов, Эрлих с сотрудниками получили первый антибиотик: производную ярко-рубинового красителя. Эрлих назвал ее «трипановый красный». Это название — болезнь плюс краска — вместило в себя почти век истории медицины.

Вдохновленный этим открытием Эрлих разразился залпом химических экспериментов. Перед ним открылась целая вселенная биологической химии: молекулы с уникальными свойствами, космос, живущий по своим собственным законам. Одни компоненты, попав в кровь, превращались из инертных предшественников в активные вещества, другие, напротив, из активно действующих лекарств становились совершенно бездействующими соединениями. Некоторые выводились с мочой, другие откладывались в желчи или же распадались на части уже в крови. Какая-нибудь молекула сохранялась в организме животного в неизменном виде на протяжении многих дней, а ее химический собрат, отличающийся всего на несколько атомов, исчезал из тела за считанные минуты.

19 апреля 1910 года в переполненном зале конгресса по внутренним болезням в Висбадене Эрлих объявил, что открыл еще одну молекулу со «специфическим сродством» и ее значение трудно будет переоценить. Новое лекарство, загадочно названное «препарат 606», активно действовало против микроба Treponema pallidum, возбудителя сифилиса. В эпоху Эрлиха сифилис, «тайный недуг» Европы восемнадцатого века, был любимцем бульварных газет. Лекарство от сифилиса мгновенно стало сенсацией — и Эрлих к этому подготовился. Препарат 606, втайне испытанный на пациентах в больничных палатах Санкт-Петербурга и повторно проверенный на нейросифилитиках в магдебургской больнице, показал поразительные результаты. Компания «Хёхст кемикал воркс» выстроила огромную фабрику, где готовилась производить препарат в коммерческом масштабе.

Успешное применение трипанового красного и препарата 606 — впоследствии названного «салварсаном», от слова «salvation», «спасение», — доказало, что болезни можно рассматривать как неисправные замки, ждущие, чтобы к ним подобрали правильные молекулярные ключи. Недуги, ставшие теперь потенциально излечимыми, словно бы сами выстраивались в очередь. Эрлих окрестил свои лекарства «волшебными пулями» — «пулями» из-за их способности убивать, а «волшебными» из-за высокой специфичности. Эта фраза, насыщенная древними алхимическими оттенками смысла, еще не раз прозвучит в будущем онкологии.

Волшебные пули Эрлиха не попадали лишь в одну мишень: в раковые заболевания. Сифилис и сонная болезнь — недуги, вызываемые микробами. Эрлих медленно подбирался к своей главной и высшей цели: злокачественным человеческим клеткам. Между 1904 и 1908 годами он опробовал несколько хитроумных способов отыскать лекарство от рака среди огромного арсенала химических соединений. Он испытал амиды, анилины, производные сульфамидов, мышь-яки, бромиды и спирты. Ничто не срабатывало. Эрлих обнаружил: все, что является ядом для раковых клеток, неизбежно убивает и клетки нормальные. Разочарованный, он выдумывал новые, все более фантастические стратегии. Пытался уморить клетки саркомы голодом, перекрыв к ним доступ метаболитов, или же вызвать их гибель, используя «молекулы-ловушки» (на полвека предвосхитив антифолатные производные Суббарао). Однако поиски абсолютного избирательного антиракового средства оказались бесплодны. Фармакологические, однако совсем не волшебные пули действовали либо слишком неизбирательно, либо недостаточно сильно.

В 1908 году, вскоре после того как Эрлих получил Нобелевскую премию за открытие принципа специфического сродства, германский кайзер Вильгельм пригласил его к себе во дворец на личную аудиенцию — для консультации. Кайзер, известный ипохондрик, страдающий от множества настоящих и воображаемых недугов, надеялся выяснить, существует ли лекарство от рака.

Эрлих отвечал уклончиво. Раковая клетка, объяснил он, принципиально отличается от бактериальной клетки. Специфическое сродство, как ни парадоксально звучит, основывается вовсе не на «сродстве», а на полной его противоположности — на различии. Химические средства Эрлиха так безошибочно выбирают бактерии потому, что бактериальные белки радикальным образом отличаются от человеческих. Однако при раке именно сходство раковой клетки с нормальными клетками и не позволяет лекарствам действовать избирательно.

Эрлих продолжал в том же ключе, практически размышляя вслух. Он все ходил вокруг да около глобального вывода, зачатка новой идеи: чтобы нацелиться на аномальную клетку, надо сперва разгадать биологию нормальной. И так, через несколько десятилетий после своих первых опытов с анилином, он вновь вернулся к проблеме специфичности: биологическим кодам, скрытым в каждой живой клетке.

Кайзер, потеряв нить рассуждений Эрлиха, а заодно и интерес к этому безрадостному хождению по кругу, прервал аудиенцию.

В 1915 году Эрлих заболел туберкулезом, заразившись им еще в период работы в лаборатории Коха. Он отправился в Бад-Гомбург — в лечебницу, знаменитую целительными солевыми ваннами. Из своей комнаты, выходящей окнами на простирающиеся далеко внизу равнины, он с горечью наблюдал, как Германию охватывает пожар Первой мировой войны. Красильные фабрики — в том числе «Байер» и «Хёхст», — некогда поставлявшие ему лекарственные препараты, теперь производили препараты, которые стали предшественниками химического оружия. Одно из этих отравляющих веществ — бесцветная, вызывающая волдыри жидкость, получаемая при реакции раствора тиодигликоля (промежуточного продукта при изготовлении красителей) с кипящей соляной кислотой, — издавало особый резкий запах, напоминающий запах горчицы, жженого чеснока или горелого хрена. Этот газ получил название «горчичного».

Туманной ночью 12 июля 1917 года, через два года после смерти Эрлиха, на позиции британских войск, расположенные близ маленького бельгийского городка Ипр, обрушился град артиллерийских снарядов, помеченных желтыми крестами. Содержавшаяся в снарядах жидкость быстро испарялась, образуя, по описаниям одного солдата, «густое желто-зеленое облако», быстро расплывавшееся в холодном ночном воздухе. Бойцы, спящие в бараках и окопах, просыпались от едкой вони, которую немногие выжившие с ужасом вспоминали долгие годы спустя — удушливый запах хрена, ползущий над меловыми полями. Через несколько секунд поднялась паника, солдаты носились в поисках укрытия, кашляя и чихая, вслепую ползли по грязи среди мертвецов. Горчичный газ проникал сквозь кожу и резину, просачивался через плотные слои ткани. Он ядовитым облаком висел над полем битвы еще много дней, так что трупы пропахли горчицей. В ту ночь горчичный газ убил две тысячи человек. За год к ним прибавились сотни тысяч жертв.

Сильные и мгновенные последствия действия азотистого иприта — поражение дыхательных путей, ожоги, волдыри, слепота — были столь чудовищны и многочисленны, что за всем этим врачи совершенно проглядели отложенное, долгосрочное его воздействие. В 1919 году американские патологоанатомы Эдуард и Хелен Крумбхаар исследовали последствия воздействия иприта у горстки пациентов, которым посчастливилось пережить газовую атаку. В результате этих исследований обнаружилась неизвестная ранее патология костного мозга. Нормальные кроветворные клетки словно бы иссохли — костный мозг пациентов был столь же иссушен и выжжен, как само поле битвы. У больных развилась анемия, им требовались частые, иногда ежемесячные переливания крови. Пациенты легко становились жертвами всевозможных инфекций, а количество белых кровяных телец было гораздо ниже нормы.

В мире, менее озабоченном прочими ужасами, эти новости вызвали бы сенсацию среди онкологов. Оказывается, несмотря на всю свою высокотоксичность, иприт избирательно поражал костный мозг, уничтожая в нем только определенную популяцию клеток, — то есть обладал специфическим сродством. Однако в 1919 году Европа тонула в ужасающих новостях, и это известие ничем не выделялось на общем фоне. Крумбхаары опубликовали статью о своем наблюдении в каком-то второсортном медицинском журнале, и в военной горячке о ней быстро забыли.

Химики военного времени вернулись в лаборатории, чтобы изобретать новые отравляющие вещества для новых битв, а наследники Эрлиха отправились искать его специфические препараты в иных местах. Они высматривали волшебную пулю, способную избавить организм от рака, а не отравляющий газ, оставляющий жертвы в полумертвом состоянии, слепыми, обожженными и анемичными. Мысль, что желанная пуля в конце концов появится именно из этого химического оружия, показалась бы им извращением самой идеи специфического сродства, уродливым искажением мечты Эрлиха.