Золедронат

Золедроновая кислота в дозировке 4 мг под названием зомета зарегистрирована для лечения костных метастазов солидных опухолей при множественной миеломе, а также гиперкальциемии в онкологии. В отличие от зометы препарат акласта содержит 5 мг активного вещества (золедроновая кислота) в виде готового к употреблению раствора и применяется 1 раз в год в виде внутривенной инфузии в дозе 5 мг, в настоящее время зарегистрирован для лечения болезни Педжета. Однако опубликованные предварительные результаты исследования HORIZON, открывают перспективу использования данного препарата для терапии ОП (см. клиническую фармакологию препарата).

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5– и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов.

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузии акласты концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10 % от пика после 4 часов и на менее чем 1 % от пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1 % от максимальной.

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в З этапа: быстрое двухфазное выведение из системного кровотока с периодами полувыведения 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч.

Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму, выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16 % введенной дозы. Остальное количество препарата связывается исключительно с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента.

Показано, что вариабельность плазменного клиренса золедроновой кислоты у одного и того же пациента и от пациента к пациенту составляет соответственно 36 и 34 %. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на биодоступность.

Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы невысокое (приблизительно 56 %) и не зависит от ее концентрации.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Небольшое наблюдаемое увеличение биодоступности, примерно от 30 % до 40 % при нарушении функции почек от легкой до умеренной степени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек, позволяют считать, что нет необходимости корректировать дозы золедроновой кислоты при легком (КК = 50–80 мл/мин) и умеренном (КК = 30–50 мл/мин) нарушения функции почек.

Клиническая фармакология

В многоцентровом трехлетнем рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании по изучению влияния золедроновой кислоты на снижение риска переломов у 7765 женщин в возрасте 55–89 лет с ОП из 27 стран, которые дополнительно получали кальций 1000–1500 мг и витамин D 400–1200 МЕ в день, по предварительным данным, было отмечено снижение переломов проксимального отдела бедра на 41 % (RR – 0,59; 95 % CI, 0,42–0,83), а позвоночных переломов на 77 % (р<0,001).

Побочные действия

У пациентов с болезнью Педжета нежелательные реакции, связанные с применением акласты, выражены слабо и имеют транзиторный характер.

При лечении препаратом наиболее часто отмечаются следующие нежелательные реакции длительностью обычно не более 4 дней: гриппоподобный синдром (9,6 %), лихорадка (7,3 %), головная боль (6,8 %), тошнота (5,6 %), боли в костях (5,1 %), миалгии (7,3 %); артралгии (4,5 %).

Нежелательные реакции, отмечающиеся с частотой 1–10 %, представлены ниже:

? инфекции и инвазии: грипп;

? нарушения обмена веществ: гипокальциемия;

? со стороны нервной системы: головная боль, вялость, апатичность;

? со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка;

? со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, диспепсия;

? со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боли в костях, артралгии, миалгия;

? со стороны организма в целом и местные реакции: гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, дрожь, повышенная утомляемость, астения.

При применении золедроновой кислоты редко отмечаются появление покраснения, отечности и/или болезненности в месте введения.

Может наблюдаться раннее, транзиторное и обычно бессимптомное снижение концентраций кальция и фосфора в сыворотке крови. При применении золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов с костной болезнью Педжета не наблюдается клинически значимых нежелательных явлений со стороны почек.

Нарушения функций почек

Нарушения функций почек (повышение сывороточной концентрации креатинина до 0,5 мг/дл) на фоне применения золедроновой кислоты наблюдалось у больных с заболеваниями почек в анамнезе или с дополнительными факторами риска (например, онкологические заболевания, сопутствующая химиотерапия, лечение нефротоксическими препаратами или тяжелая дегидратация).

Передозировка

До настоящего времени о случаях передозировки акластой не сообщалось. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показан прием препаратов кальция внутрь и/или проведение инфузии кальция глюконата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальных исследований по изучению взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось. Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и не влияет на изоферменты цитохрома Р-450 человека.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении акласты с препаратами, которые способны оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, вызывающими дегидратацию). Не допускать контакта акласты, раствора для инфузий, с какими-либо растворами, содержащими кальций.

Особые указания

Всем пациентам рекомендуется принимать суточную норму кальция и витамина D в течение первых 10 дней после введения акласты. Врачу также следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гипокальциемии и обеспечить регулярное наблюдение за пациентами, входящими в группу риска.

При наличии гипокальциемии перед началом терапии акластой необходимо провести лечение адекватными дозами кальция и витамина D. Также следует провести терапию других имеющихся нарушений минерального обмена.