Классификация и характеристика неблагоприятных реакций

По выраженности клинических проявлений НР могут быть легкими, средней тяжести, тяжелыми и смертельными. Как правило, легкие НР не требуют отмены препарата, исчезают при снижении дозы. Необходимость прекратить прием препарата и назначить симптоматическую (специальную) терапию возникает при НР средней тяжести. Если прием ЛС приводит к инвалидизации, потере трудоспособности, вызывает уродства, злокачественные перерождения, представляет угрозу для жизни, то НР классифицируют как тяжелые и смертельные. Иногда выделяют серьезные НР. К ним относят: возникновение угрожающего жизни состояния, летальный исход, инвалидизацию больного, потерю трудоспособности, госпитализацию, врожденные аномалии и уродства развития плода, новообразования. НР могут зависеть от дозы (дозозависимые) и времени развития (реакции немедленного типа, отдаленные и отсроченные) после применения ЛС (1).

Клинические проявления НР многообразны, начиная от гиперемии или зуда кожи, лихорадки, тошноты и заканчивая редкими синдромами, такими как синдром Рея, Стивена – Джонсона, Лайелла и другими – аллергическими, анафилактическими, цитотоксическими и цитолитическими реакциями.

Особый интерес представляет возникновение неожиданных реакций. Неожиданной называют реакцию, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в инструкции по применению препарата. Ее не ожидают, исходя из существующих знаний о свойствах ЛС, т. е. это неизвестная реакция.

Поскольку НР на ЛС гетерогенны, предложено несколько классификаций. Различают: фармакодинамические НР (НПВП-индуцированные гастропатии); токсические НР (нарушение слуха и поражение почек при применении аминогликозидов, НПВП); иммунные и аллергические НР (анафилактический шок при введении ЛС); фармакогенетические НР связаны с дефектами ферментов (гемолитическая анемия при применении сульфаниламидов вследствие врожденной недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); синдром отмены и синдром абстиненции (непрямые антикоагулянты, глюкокортикоиды (ГК), барбитураты, опиаты и др.). НР могут быть мутагенными (влияние на геномный аппарат гамет оказывают антибластомные ЛС), онкогенными (антибластомные ЛС, эстрогены), эмбриотоксическими, тератогенными и фетотоксическими (возникают у эмбриона или плода при применении ЛС беременной женщиной). Лекарственная устойчивость и толерантность (приобретенная устойчивость, или резистентность, микроорганизмов к антибактериальным средствам, нитратная толерантность при систематическом использовании нитратов).

Наибольшее распространение нашла классификация, используемая в программах ВОЗ (1). В соответствии с этой классификацией НР делят на 4 типа – А, В, С, D (таблица 1).

Источниками и методами выявления НР типа А являются экспериментальные и клинические исследования (II—ІV фаза), мониторинг с помощью учета выписанных рецептов, спонтанные сообщения (добровольное информирование медицинскими работниками органов и центров по контролю безопасности лекарств) о выявляемых НР. Эти реакции у большинства ЛС хорошо известны и подробно описаны в справочниках и руководствах.

Методом выявления реакций типа В являются спонтанные сообщения и мониторинг с учетом числа выписываемых рецептов. Особого внимания заслуживают регистрация диагнозов, учет заболеваемости и потребления лекарств, информация о больных с НР, полученная из разных источников.

Наиболее надежным методом выявления НР-реакций типа С являются когортные или популяционные исследования «случай-контроль», длительные проспективные наблюдения за больными, получающими ЛС. Учитываются заболеваемость и потребность в ЛС, уделяется большое внимание информации о больных, полученной из разных источников.

Установить взаимосвязь между отсроченными НР, развитием опухоли, мутагенными, тератогенными эффектами, дефектами репродуктивной системы и применением ЛС-реакции типа D бывает сложно вследствие длительного периода времени, отделяющего эти события.

В 1976 г. (3) была описана склонность НР маскировать первоначальные заболевания и 5 причин, почему НР остаются нераспознанными:

1. НР могут быть настолько необычными и неожиданными, что трудно заподозрить их связь с ЛС.

2. Вызываемые ЛС расстройства могут имитировать естественные болезни.

3. НР появляются с длительной отсрочкой.

4. ЛС может вызывать рецидив естественного заболевания или расстройства у чувствительных лиц.

5. Клиническая картина заболевания может быть настолько сложной, что вызываемые ЛС реакции проходят незамеченными.

Затруднять выявление НР может и сопутствующая терапия. Для зачисления НР в категорию «сигнальной» нужно не менее 3–9 сообщений о подобной НР. В процессе выявления конкретной НР можно выделить три этапа:

? Латентный период – накопление подозрений.

? Усиление сигнала о подозреваемой НР – «количество переходит в качество».

? Этап оценки – подтверждение и объяснение данных. Специалисты по контролю и мониторингу безопасности ЛС делают обобщающие выводы, публикуют раннее предупреждение о возможной связи подозреваемого препарата (ПП) и изучаемой НР. Выдвигают гипотезы, предположения, которые проверяют в фармакоэпидемиологических исследованиях, готовят предложения о принятии соответствующих мер (ограничение или запрещение применения ПП, дополнения в инструкции). Сведения публикуют с целью информирования и повышения уровня образования врачей, защиты больного.

ВОЗ разработала количественные и качественные критерии для оценки сигналов о НР:

1. Сила связи НР и ПП – оценка числа сообщений и ее значимость.

2. Постоянность данных и наличие характерных признаков НР, проведение анализа противоречивых данных.

3. Взаимосвязь экспозиции «лекарство – ответ» предполагает анализ места, времени возникновения, зависимости НР от дозы ПП, обратимость НР.

4. Подтверждение гипотезы и изучение результатов фармакологических исследований, возможных механизмов взаимодействия.

5. Экспериментальные данные служат для анализа результатов повторного введения ПП, обнаружения к нему антител, необычных метаболитов и/или высоких концентраций ПП в крови, тканях. Используются высокоспецифичные диагностические, лабораторно-инструментальные методы диагностики.

6. Проводятся аналогии, изучается предшествующий опыт применения подобных ЛС, анализируются, сопоставляются известные реакции, вызванные ПП.

7. Характер и качество данных подлежат тщательной оценке точности и степени достоверности сведений, представленных в документации.

Определение степени достоверности связи между НР и ПП или причинно-следственной связи – важный этап в анализе и систематизации поступающих сообщений. Не существует общих стандартных подходов. В Центре по мониторингу лекарств ВОЗ выделяют 6 степеней достоверности, в странах Европейского Содружества используется только три.

Одним из важных условий для получения достоверных данных о частоте развития НР (особенно редких) является достаточность количества больных, принимающих ЛС. При определении числа необходимых больных для выявления НР, возникающих с определенной частотой, нужно знать базовую (спонтанно возникающую) частоту появления подобных НР в популяции. Например, если требуется выявить НР, возникающую с частотой 1 на 2000 потребителей на фоне низкой базовой частоты, равной 1 на 100 000, необходимо, чтобы популяция для исследования состояла из не менее чем 15 000 потребителей лекарств. Для выявления НР с частотой 1 на 10 000 – она должна быть не менее 100 000 потребителей. Чем выше базовая частота, тем значительнее увеличивается число больных, необходимых для проведения исследования, требуется больше времени (2).

Очевидно, что ни одно клиническое исследование ЛС не может обеспечить достаточную базовую частоту для выявления всех НР. Поэтому выявление редких реакций бывает отсроченным.

Так, на примере бисфосфонатов (БФ), которые используются более 30 лет для профилактики и лечения всех форм остеопороза, признаны препаратами первой линии лечения ОП, представляется возможным проследить историю изучения редких и неожиданных НР. БФ также применяют в терапии гиперкальциемии, болезни Педжета, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости.