Терапия витамином D

Обусловленные процессами старения снижение нейромышечного взаимодействия, функции и прочности кости, падения и периферические переломы костей имеют общие патогенетические механизмы. Остеопороз у людей старшего возраста характеризуется не только разобщением процессов костного ремоделирования, вызванным дефицитом половых гормонов, но и так называемой «соматопаузой» (снижение выработки инсулиноподобного фактора роста), а также недостатком витамина D, снижением синтеза D-гормона в почках и костях, уменьшением числа рецепторов к витамину D в тканях, а также их восприимчивости к витамину D. Следствием этого является повышение уровня паратиреоидного гормона с последующим ускорением костного обмена. С возрастом параллельно снижению прочности кости происходят потеря мышечной массы и мышечной силы (саркопения), нейромышечный дефицит, нарушения походки и стабильности при ходьбе. При этом важно то, что в отличие от мышечного дефицита, развивающегося вследствие снижения физической активности, в основе возрастной саркопении лежит уменьшение мышечных волокон II типа, снижение инсулиноподобного фактора роста, повышение уровня цитокинов. Определенную роль в развитии слабости проксимальных мышц играют также повышение уровня паратиреоидного гормона и снижение D-гормона. Рецепторы к D-гормону обнаружены в скелетных мышцах и нервах, через них осуществляется контроль над сокращением/расслаблением мышц путем влияния на процессы синтеза белков мышц и механизм ввода/вывода кальция [1].

Следовательно, есть основания предполагать, что витамин D будет эффективен в профилактике падений у пожилых людей.

Следует отметить, что традиционный фармакологический подход к лечению остеопороза концентрируется на повышении прочности костной ткани, тогда как нейромышечная функция и способность к балансировке остаются при этом за пределами интереса врача. Вместе с тем применяемые в настоящее время фармакологические методы повышения прочности костной ткани (бисфосфонаты, заместительная гормональная терапия, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и др.) не влияют на риск падений. В связи с этим очевидна необходимость комбинированного подхода к предупреждению переломов.

Систематические обзоры и метаанализы свидетельствуют о том, что по крайней мере 15 % падений у пожилых людей потенциально предотвратимы [1]. Предупредить падения можно путем разнообразных вмешательств, направленных на тренировку мышц и устойчивости тела, а также переоценку медикаментозного лечения. Наибольшие доказательства эффективности получены в отношении упражнений, направленных на тренировку мышечной силы и устойчивости. Также имеются доказательства эффективности снижения количества и доз психотропных препаратов, а в популяциях высокого риска – оценка и модификация условий жизни пациента с целью уменьшения риска падения. Показана также эффективность оперативного лечения катаракты и установки искусственного водителя ритма (если имеются показания), различных стабилизаторов походки (трости, рамы для ходьбы и т. д.), а также использования приспособлений на обувь, уменьшающих скольжение. Все эти вмешательства можно использовать по отдельности и вместе. Пациентам с повышенным риском падения необходимо также рекомендовать отказ от курения, в случаях очень высокого риска – ношение протекторов бедра [1].

Доказательства

M. Pfeifer et al. (2000). Пожилые пациенты с дефицитом витамина D (содержанием в сыворотке крови < 50 МЕ) были рандомизированы на получение монотерапии препаратом кальция или кальция в сочетании с витамином D. Результатом комбинированной терапии было уменьшение на 43 % покачиваний при ходьбе, снижение частоты падений и доли пациентов, перенесших падение, через 1 год после лечения.

L. Flicker et al. (2005) провели 2-летнее многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов 60 интернатов для престарелых людей с особыми потребностями и 89 домов престарелых в Австралии (n = 625, средний возраст 83,4 года). Уровень содержания 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови у участников исследования составлял от 25 до 90 нмоль/л. Все участники принимали витамин D (эргокальциферол, первоначально в дозе 10 000 МЕ один раз в неделю, а затем – 1000 МЕ в сутки) и карбонат кальция (600 мг в сутки). Дополнительный прием витамина D был ассоциирован с коэффициентом количества падений 0,73.

H.A. Bischoff-Ferrari et al. (2004) при проведении метаанализа данных систематических обзоров литературы с 1960 по 2004 гг. были обнаружены данные пяти проведенных на высоком уровне двойных слепых рандомизированных исследований по оценке эффективности добавок витамина D в профилактике падений у лиц в возрасте старше 60 лет (W.C. Graafmans et al. 1996; M. Pfeifer, 2000; E.M. Gallagher et al., 2001; H.A. Bischoff et al., 2003; L. Dukas et al., 2004). Анализ объединенных данных (n = 1237) показал, что прием пациентами витамина D уменьшал общую частоту падений на 22 % (скорректированное отношение шансов 0,78) по сравнению с пациентами, получавшими препараты кальция или плацебо (число пролеченных больных на одного излеченного – 15). При включении в анализ еще пяти исследований с менее жесткими требованиями эффект уменьшился, но оставался достоверным.

При проведении анализа не выяснялось, был ли эффект выше у лиц с исходным дефицитом витамина D. Однако поскольку в популяции пожилых людей была выявлена столь высокая распространенность субоптимального уровня витамина D, а препараты витамина D являются недорогими и в целом благоприятно действуют на организм, авторы рекомендуют назначение таких добавок всем пожилым людям. Кроме того, результаты двух исследований в рамках метаанализа показали значительное снижение частоты падений при приеме препаратов витамина D в популяциях без исходного его дефицита. Это еще раз подтверждает пользу приема добавок всеми пожилыми людьми, особенно имеющими повышенный риск падения.

Базовые и дополнительные преимущества витамина D₃ в терапии полиморбидных больных

Прежде всего стоит привести известные факты, в соответствии с уровнем доказательности, что было сделано в работе Peterlik [1].

Оценка доказательств связи недостаточности витамина D с распространенными хроническими заболеваниями

A. Убедительные доказательства, полученные в многочисленных эпидемиологических (проспективных, одномоментных, ретроспективных) крупных когортных исследованиях, а также в интервенционных и экспериментальных исследованиях:

? остеопороз;

? рак (кишечника, молочной железы).

B. Доказательства высокого качества из > 3 обсервационных исследований и/или интервенционных исследований:

? рак (почек, предстательной железы, эндометрия, яичников, пищевода, желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря);

? ходжкинские и неходжкинские лимфомы;

? сердечно-сосудистые заболевания;

? нервно-мышечные заболевания;

? сахарный диабет I типа;

? туберкулез;

? гингивит;

? периодонтальные заболевания, потеря зубов.

C. Новые доказательства, полученные в обсервационных исследованиях:

? артериальная гипертензия;

? метаболический синдром;

? сахарный диабет 2-го типа.

D. Доказательства, полученные преимущественно в исследованиях с использованием моделей заболеваний человека у животных:

? воспалительные заболевания кишечника;

? рассеянный склероз.

Патогенетическое понимание роли витамина D в генезе соматической полиморбидности

У человека витамин D поступает из двух источников: он может синтезироваться в форме витамина D₃ (холекальциферол) в эпидермисе под воздействием солнечного ультрафиолетового излучения, а также усваиваться из продуктов питания и пищевых добавок, которые в некоторых странах могут содержать витамин D₂ (эргокальциферол). Обе эти формы витамина D поступают в печень, где превращаются в 25-гидроксивитамин D, или 25(OH)D (возможно лабораторно исследовать концентрацию у больного).

Термин 25(OH)D используется для обозначения суммы 25(OH)D₃ и 25(OH)D₂. Таким образом, плазменная концентрация данного метаболита отражает суммарное количество синтезированного в организме и поступившего с пищей витамина D, являясь надежным индикатором уровня витамина D у конкретного человека.

Превращение 25(OH)D₃ в наиболее активный метаболит, 1,25-дигидроксивитамин D₃ (1,25(OH)₂D₃), катализируется ферментом 25(OH)D-1?-гидроксилазой, который кодируется геном CYP27B1 и содержится преимущественно в почках, но также и во многих других органах и тканях, включая нормальные и опухолевые клетки эпителия кожи, желудочно-кишечного тракта, мужских и женских половых органов, а также остеобласты и остеокласты, клетки сосудистой, центральной нервной и иммунной систем.

Наиболее активный метаболит витамина D (1,25(OH)₂D₃) связывается с высокоаффинным ядерным рецептором к витамину D (VDR), который регулирует экспрессию генов.

Интенсивность внутриклеточного синтеза этого метаболита в клетках зависит преимущественно от уровня 25(OH)D₃ в окружающих тканях и не связана с концентрацией 1,25(OH)₂D₃ в системном кровотоке [1].

Следовательно, при низкой сывороточной концентрации 25(OH)D активность 25(OH)D-1?-гидроксилазы может быть недостаточной для поддержания тканевого уровня 1,25(OH)₂D₃, достаточного для эффективной регуляции аутокринных и паракринных функций, а также для роста и функционирования клеток. Это объясняет наличие отрицательной связи с сывороточной концентрацией 25(OH)D у множества хронических заболеваний [1]. Было также продемонстрировано, что низкая сывороточная концентрация 25(OH)D является важным прогностическим фактором смертности от всех причин [1].

В понимании того, как уровень витамина D влияет на патогенез хронических заболеваний, важную роль играет тот факт, что большинство типов клеток синтезируют 25(OH)D-1?-гидроксилазу.

Следовательно, при недостаточности витамина D нарушаются специфичные для отдельных клеток сигнальные пути, опосредованные 1,25(OH)2D3/VDR, которые необходимы для нормального функционирования клеток.

В частности, данный механизм был продемонстрирован для остеопороза и многих злокачественных опухолей, таких как колоректальный рак и рак молочной железы.

Низкая сывороточная концентрация 25(OH)D была описана в качестве факторов риска таких заболеваний, как артериальная гипертензия, ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет типа 2.

Кроме того, была установлена корреляция недостаточности витамина D с развитием сердечно-сосудистых симптомов, таких как стенокардия, коронарная недостаточность, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и инсульт, а также с повышением смертности от хронических сердечно-сосудистых заболеваний.

Низкий уровень 25-(OH) – витамина D может быть независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, хотя причинная взаимосвязь еще нуждается в уточнении в крупных интервенционных исследованиях.

Доказательства, подтверждающие наличие корреляции между дефицитом витамина D и заболеваниями миокарда, в настоящее время пересмотрены [1].

Кроме возможного прямого воздействия, ввиду наличия на кардиомиоцитах и других клетках сердечно-сосудистой системы [1] рецепторов к витамину D и альфа-1-гидроксилазе, витамин D оказывает значимое влияние на различные факторы кардиоваскулярного риска.

Исследования, проведенные на животных и в клинике, показали, что фармакологические дозы витамина D значительно снижают интенсивность воспаления [1], улучшают эндотелиальную функцию [1], снижают секрецию инсулина и повышают чувствительность тканей к нему [1]. Более того, по данным последнего пересмотра, содержание витамина D связано с развитием артериальной гипертензии [1].

Различные наблюдения свидетельствуют о том, что уровень 25-(OH) – витамина D ниже 15 нг/мл ассоциирован с чрезмерным риском сердечно-сосудистых осложнений, по сравнению с уровнем >30–40 нг/мл.

В рамках исследования Health Professionals Follow-up Study гнездным методом были отобраны 18 225 мужчин (возраст 40–75 лет, исходное отсутствие сердечно-сосудистой патологии). Установлено, что у лиц с концентрацией 25?(OH) – витамина D ?15 нг/мл повышен риск инфаркта миокарда, по сравнению с уровнем ?30 нг/мл (ОР 2,42; 95 % ДИ 1,35–3,84) [1]. Даже мужчины с концентрацией 25-(OH) – витамина D 22,6–29,9 нг/мл имели повышенный риск (ОР 1,60; 95 % ДИ 1,10–2,32), по сравнению с уровнем ?30 нг/мл.

В групповом исследовании Framingham offspring Study концентрация 25?(OH) – витамина D была измерена у 1739 испытуемых без предшествующей сердечной патологии. При среднем периоде наблюдения 5,4 года у лиц с артериальной гипертензией было отмечено 2-кратное повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при уровне 25-(OH) – витамина D <15 нг/мл, по сравнению с уровнем ?15 нг/мл [1].

В проспективном исследовании The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study группа, состоящая из 3300 пациентов, была направлена на коронарографию с последующим наблюдением в течение 7,7 года. Была выявлена сильная взаимосвязь между содержанием витамина D и различными кардиоваскулярными исходами, такими как смерть от сердечных причин [1], инсульт [1], сердечная недостаточность и внезапная коронарная смерть. Риск был ниже у пациентов с высоким уровнем 25-(OH) – витамина D [1].

В перекрестном исследовании на 2722 пациентах была обнаружена повышенная распространенность гипертензии при содержании 25-(OH) – витамина D <40 нг/мл. Отношение рисков составило 2,7 (1,4–5,2), 2,0 (1,4–5,2) и 1,3 (1,2–1,6) для концентрации 25?(OH) – витамина D <15, 15–29 и 30–39 нг/мл соответственно, по сравнению с уровнем >40 нг/мл [1].

Обратная связь между содержанием 25-(OH) – витамина D и наличием гипертензии в настоящее время подтверждена данными метаанализа 18 исследований [1]. Наличие разнообразных данных поднимает вопрос о том, может ли дополнительный прием витамина D препятствовать развитию гипертензии и кардиоваскулярных осложнений.

По данным метаанализа 8 рандомизированных клинических исследований сделано заключение, что при исходном среднем уровне артериального давления выше 140/90 мм рт. ст. наблюдается небольшое, но значимое снижение артериального давления [1].