91 Циклоспорин как иммунодепрессант Жан-Франсуа Борель и Хартманн Штеэлин 1972 год

31 января 1972 г. было открыто действие циклоспорина. Это первый препарат, способный подавить отторжение пересаженных органов без тяжелых побочных эффектов. С него началась современная трансплантология. Циклоспорин стал и первым лекарством, которое принесло производителю прибыль более миллиарда долларов в год. При этом программу его изучения едва не закрыла служба маркетинга.

Бельгиец Жан-Франсуа Борель, открывший чудесные свойства циклоспорина, в юности не собирался заниматься наукой. Он считал себя художником и учился в Школе изящных искусств в Париже. Но в 1953 г., когда ему исполнилось двадцать, родители в категорической форме потребовали от молодого человека, чтобы он занялся чем-нибудь серьезным. В их понятии «серьезное» значило «техническое» или «естественно-научное». С горя Борель выбрал специальность агронома. Эта профессия предполагает длительное нахождение на свежем воздухе, и с собой на работу можно брать этюдник. Однако изучение растительной жизни вогнало его в такую тоску, что Жан-Франсуа перевелся на факультет животноводства. Там самым интересным направлением была вакцинация. Борель стал иммунологом. В этом качестве он и работал в Базеле на швейцарскую фармацевтическую фирму Sandoz, когда ему довелось столкнуться с таинственным веществом, выделенным из одного норвежского гриба.

Случилось это в ходе выполнения программы поиска новых антибиотиков. Едва появились пластиковые пакеты, руководство фирмы Sandoz издало приказ: всем сотрудникам брать с собой в командировку и отпуск маленькие пакетики и собирать в них образцы почвы с точным указанием времени и места отбора. Меньше 50 пакетиков из отпуска не привозить. К 1969 г. образцов стало так много, что их анализ переложили на ЭВМ. Эту громадную и очень дорогую машину, занимавшую целую комнату, можно с натяжкой называть компьютером. Содержимое пакетиков измельчалось и прогонялось через хроматографическую колонку. Компьютер сравнивал полоски на колонке с образцами в базе данных и указывал, есть ли в этой почве вещества, пока не изученные специалистами фирмы.

В сентябре 1969-го уехал в отпуск доктор Ханс Петер Фрай, сотрудник отдела производных спорыньи — того самого отдела, в котором открыли ЛСД. Фрай с женой прилетели в Осло, арендовали автомобиль и проехали на нем насквозь всю Норвегию. Если по дороге попадалось красивое место, они останавливались пофотографировать, а заодно и брали образец почвы. 3 сентября супруги Фрай оказались на плоскогорье Хардангервидда. Это самая южная тундра Европы — место на широте Санкт-Петербурга, где растет ягель и пасутся дикие северные олени. И там в их пакетик попал гриб Tolypocladium inflatum. Этот похожий на белую плесень организм был отмечен компьютером как выдающийся. Он вырабатывает циклоспорин — пептид, содержащий аминокислоту, которую ни один другой гриб не производит. Такое у него оружие в борьбе за выживание: под действием циклоспорина прочие грибы, растущие рядом с Tolypocladium inflatum, теряют способность размножаться.

Но циклоспорин не антибиотик. Не подавляет он рост бактерий, и его ждало бы забвение, если бы не руководитель фармакологической службы Sandoz Хартманн Штеэлин. Он отвечал за проверку веществ, на которые обращал внимание компьютер. Штеэлин открыл этопозид, которым лечили саркому Капоши, и пользовался большим авторитетом. Под его ответственность фирма отпустила средства для испытания действия новых препаратов на иммунную систему. Штеэлин собрался сдвинуть с мертвой точки трансплантологию, которая переживала период горького разочарования.

^{Герои истории циклоспорина}

^{Вверху слева: хирург и художник Рой Калн (родился в 1930 г.), ныне сэр Рой Калн (удостоен рыцарского звания за вклад в трансплантологию).}

^{Вверху справа: хирург-трансплантолог Том Сгарзл (1926–2017), совершивший первую в истории пересадку печени; его усилиями использование циклоспорина было расширено и одобрено официально в ускоренном порядке.}

^{Внизу слева: Хартманн Штеэлин (1925–2011), главный фармаколог фирмы Sandoz, организатор и вдохновитель работ по циклоспорину.}

^{Внизу справа: Жан-Франсуа Борель (родился в 1933 г.), иммунолог, непосредственно обнаруживший действие циклоспорина, активный пропагандист его применения. Ныне на пенсии, художник-любитель}

Хирургическая техника доросла до пересадки внутренних органов. Том Старзл в 1963 г. впервые пересадил печень, а Кристиан Барнард в 1967-м — сердце. Это была сенсация. Как Юрий Гагарин, Барнард объехал весь мир. У него была красивая улыбка, он хорошо говорил, публика любила его… но пациенты умирали слишком быстро. Несколько месяцев, год, от силы два: никакое искусство хирурга не могло победить иммунный ответ. Т-лимфоциты реципиента считают пересаженный орган инородным телом и бросаются в атаку. Если их убивать, начинается отравление.

Штеэлин придумал внутривенно вводить мышам овечью кровь, одновременно делая инъекции в живот новых веществ, переданных на испытание. В обычной ситуации иммунитет вызывает агглютинацию — склеивание эритроцитов. Проверять результат было поручено Борелю. Он-то и обнаружил 31 января 1972 г., что циклоспорин уменьшает агглютинацию в 1024 раза. Но самое удивительное, что лимфоциты оставались при этом целы. Препарат не убивал их, а обезоруживал, лишал способности вырабатывать антитела. И Штеэлин, и Борель проверяли действие циклоспорина на себе. Например, они размешивали препарат в водке (циклоспорин нерастворим в воде). Это сейчас люди после пересадки органов принимают раствор иммунодепрессантов в оливковом масле — а тогда наука еще многого не знала. Итак, опыты вызвали опьянение, но не отравление.

Казалось, теперь, когда чудодейственный иммунодепрессант найден, пора объявить об этом и начать производство. Но против выступили финансисты фирмы Sandoz. Маркетологи доказали полную экономическую нецелесообразность этой затеи. Они считали так: на доведение препарата до коммерчески пригодной формы нужно 250 миллионов долларов. Ключевой рынок лекарств — американский. Чтобы на него пробиться, нужны клинические испытания и разрешение FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов). Трансплантология обходится дорого, это еще 250 миллионов. А если дело выгорит, прогноз продаж к 1989 г. — 25 миллионов в год. Маркетологи ошиблись в 40 раз. Кто в 1973 г. мог предвидеть, что пересадка органов превратится в индустрию? Исследователи именно так и говорили, но они, как известно, азартные фантазеры.

Программу решили закрыть. По инструкции Борель должен был спустить оставшийся у него грамм циклоспорина в унитаз. Но он передал последний грамм фармакологу Хансу Гублеру, и тот установил, что волшебный препарат прекращает развитие аутоиммунного артрита у мышей. После такого результата циклоспорин помиловали.

В 1976 г. исследователи Sandoz опубликовали статью о новом иммунодепрессанте, а Борель прочел о нем лекцию в Лондонском обществе иммунологов. На это выступление обратил внимание кембриджский хирург-трансплантолог Рой Калн — врач и одновременно художник, работавший в стиле постимпрессионизма. Они с Борелем быстро сошлись на почве любви к живописи — бельгиец хоть и не писал картин с тех пор, как родители запретили, все же не пропускал ни одной выставки. Калн поверил в новый препарат. Не спасовал даже, когда в 1978 г. испытания на людях привели к трагическим последствиям.

Пациентам с пересаженными почками вводили ту же безобидную дозу 25 мг/кг в день, что и подопытным собакам и обезьянам. Но люди умирали, их почки отказывались работать. По всем тогдашним представлениям это был признак отторжения. Калн пошел против общего мнения и предположил, что «собачья» доза просто слишком велика для человека — если ее снизить, препарат перестанет быть токсичным. И подтвердил это на опыте. Тут к делу подключился гуру трансплантологии Том Старзл. Он выписал циклоспорин и пересадил печень сразу 14 пациентам, из которых 12 прожили больше года. Это был триумф. Весьма кстати президентом США выбрали Рональда Рейгана, чья жена Нэнси была приемной дочерью хирурга. Старзлы и Рейганы дружили домами, так что с прохождением через FDA трудностей возникло меньше, чем при иных обстоятельствах.

В 1992 г. Старзл вышел на пенсию и возглавил исследовательскую группу, которая открыла химеризм. Оказалось, через несколько лет после трансплантации — срок, возможный благодаря циклоспорину, — иммунные клетки хозяина начинают воспринимать пересаженный орган как свой.

Когда Борель выходил на пенсию в 1997 г., от него ждали чего-нибудь в том же роде. Например, пересадку островков Лангерганса в поджелудочную железу, чтобы наконец победить диабет. Но Борель заявил, что ученый может так называться, пока способен выносить постоянную фрустрацию, а с него хватит. Передав дела, снял большую студию и занялся наконец живописью. Он пишет маслом и работает в технике коллажа.