17 Ксенотрансплантация[127]. От одного вида к другому

Ксенотрансплантация – это будущее трансплантологии и навсегда им останется.

Норм Шумвей

Ксенотрансплантация всего лишь за углом, но этот угол – очень далеко.

Сэр Рой Калн, 1995

Новый Орлеан, январь 1964 года

Когда 38-летний хирург Кит Реемтсма впервые встретил Эдит Паркер, он знал, что она умирает. У Паркер, 23-летней чернокожей учительницы из маленького луизианского городка, практически отсутствовало мочеиспускание и была выявлена тяжелая почечная недостаточность в связи с первичным заболеванием почек. Она провела в больнице более двух месяцев, в течение которых была подключена к перитонеальному диализу – новшеству того времени. Однако диализ не мог стать долгосрочным методом решения ее проблем. К сожалению, для нее не нашлось потенциальных доноров среди родственников. Доктор Реемтсма предложил один очень рискованный вариант: пересадить пациентке две почки шимпанзе.

Харизматичный Реемтсма ранее успел завоевать себе репутацию любителя рисковать. Он учился в медицинской школе при Пенсильванском университете и окончил резидентуру в Колумбийском университете. После интернатуры он пошел в армию и во время Корейской войны служил на флоте и в морской пехоте. Многие из тех, кто знал его лично, продолжают думать, что именно он стал прототипом Пирса в сериале «МЭШ». Он приехал в Корею с мешком для обуви, полным скотча, и стал широко известен за свое остроумие и умение готовить первоклассный мартини. В 1957 году он прибыл в Тулейн, собираясь оставить свой след в мировой истории.

Доступно лишь немного информации о работе Реемтсма в области трансплантологии до его попыток ксенотрансплантации. Восьмого октября 1963 года он пересадил обе почки макак-резус 32-летней женщине с почечной недостаточностью. Хотя операция прошла хорошо, тело женщины отторгло эти почки, и они были удалены через 10 дней, а еще через два дня пациентка умерла от неизлечимой почечной недостаточности. Однако этот случай не остановил доктора Реемтсма. Он знал, что у человека с шимпанзе совпадает больше генов (согласно некоторым исследованиям, совпадение достигает 96–99 %), чем с макак-резус (лишь 90 % с небольшим). Итак, когда у 43-летнего портового рабочего Джефферсона Дэвиса диагностировали заболевание почек в терминальной стадии, возникшее на фоне гипертонии, и ему начали перитонеальный диализ, Реемтсма знал, что отсчет пошел. У Дэвиса была сердечная недостаточность из-за скопления жидкости, которое нельзя было контролировать краткосрочным диализом и ограничением количества потребляемой жидкости. В течение нескольких недель Реемтсма много раз беседовал с Дэвисом насчет возможности получения трансплантата у шимпанзе. Дэвид согласился на операцию, ведь у него не оставалось выбора.

У человека с шимпанзе совпадает большинство генов – согласно некоторым исследованиям, совпадение достигает 96–99 %.

Утром 5 ноября 1963 года Реемтсма пошел в Благотворительную больницу «и побрил шимпанзе, списанного из цирка за вспыльчивость». Это было достаточно крупное животное с группой крови, совместимой с группой Дэвиса. Затем Реемтсма привез примата в Тулейн и под анестезией удалил ему обе почки единым блоком, соединенные с аортой и полой веной. После этого он стал пересаживать их Дэвису: нижний конец аорты и полой вены он соединил с наружной подвздошной артерией и веной, а мочеточники по отдельности ввел напрямую в мочевой пузырь (эту технику Каррель разработал 50 лет назад, и мы до сих пор ее используем при пересадке детских почек взрослому пациенту). Дэвису назначили азатиоприн, стероиды и облучение – все иммуносупрессивные средства, доступные в то время. Самый острый период отторжения пришелся на четвертый день после пересадки, но лечение облучением и повышенными дозами стероидов оказалось действенным. Новые почки Дэвиса заработали, и 18 декабря, спустя полтора месяца после трансплантации, его выписали. Однако всего через два дня он вернулся в больницу с пневмонией, которая в итоге убила его через 63 дня после пересадки. На момент смерти его почки функционировали нормально без каких-либо признаков отторжения.

В 1984 году маленькая девочка по имени Фэй получила сердце бабуина. Она прожила 21 день и умерла от отторжения.

Всего через неделю после смерти Дэвиса Реемтсма провел такую же операцию на Эдит Паркер, пересадив ей две почки шимпанзе. Почки заработали сразу же и уже в первый день произвели семь литров мочи. Кровяное давление женщины быстро нормализовалось, как и результаты ее анализов. Отечность ног стала проходить. Пик отторжения пришелся на 23-й день после трансплантации, но лечение помогло его снять. В конце концов Паркер отправилась домой и возобновила работу учителем. Спустя шесть с половиной месяцев после операции почки продолжали нормально функционировать. К сожалению, через 9 месяцев она внезапно скончалась, возможно, из-за нарушения баланса электролитов. Вскрытие не показало отторжения или каких-либо других проблем с новыми почками.

За два года Реемтсма и его команда провели еще 11 пересадок органов шимпанзе, то есть в общей сложности операций было 13. Продолжительность жизни после трансплантации составляла от 9 до 60 дней. К 1965 году, когда стал доступен долгосрочный диализ, а результаты операций по пересадке органов от мертвых доноров начали улучшаться, Реемтсма отказался от ксенотрансплантаций на людях, но продолжил свои исследования в лаборатории.

Успехи Реемтсма вдохновили других хирургов попробовать себя в ксенотрансплантации. Старзл провел 6 пересадок почек от бабуинов людям. Продолжительность жизни реципиента после трансплантации варьировалась от 9 до 60 дней. Большинство пациентов умирали от инфекций, что, вероятно, было связано с иммуносупрессией, необходимой для предотвращения отторжения генетически различающихся органов. Во всем мире предпринималось множество попыток ксенотрансплантации, из которых самым известным стал случай с малышкой Фэй, в 1984 году получившей сердце бабуина в Медицинском центре университета Лома-Линда. Она прожила 21 день и умерла от отторжения. Первоначальный план состоял в том, чтобы использовать сердце бабуина до тех пор, пока не будет найдено подходящее человеческое сердце, но трансплантат не успели найти вовремя.

В начале 1990-х годов исследователи объявили мораторий на ксенотрансплантацию, который должен был продлиться до выявления четких рисков передачи инфекций, улаживания трудностей с информированным согласием (что звучит странно, поскольку сложно представить примата или свинью, дающих согласие) и решения проблемы жестокого обращения с животными. Хотя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов не объявляло официального моратория, стало ясно, что любые попытки ксенотрансплантации на людях должны сначала получить его одобрение.

Сегодня никто из исследователей не думает о приматах как об источнике органов для пересадки. На это есть множество причин. Например, шимпанзе – редкие животные, которые находятся под защитой. Приматов нельзя воспринимать как доноров. Во-первых, многие их органы слишком малы (именно поэтому реципиенту требовались сразу две почки), а во-вторых, их сложно разводить, потому что самки рожают только по одному детенышу. Уход за этими животными и извлечение их органов обошлись бы слишком дорого. И еще они слишком похожи на людей, чтобы мы могли активно разводить их в качестве источников органов. Еще одна проблема, получившая широкую огласку в прессе (хотя, может быть, слухи преувеличены), заключается в том, что получение органов от столь генетически близких животных может привести к возникновению ксеновирусов и других инфекций, которые могут стать угрозой общественному здоровью. Возможно, наша иммунная система не готова к борьбе с эндогенными вирусами и другими инфекциями, которые встречаются у приматов.

Сегодня никто из исследователей не думает о приматах как об источнике органов для пересадки.

Буквально все в сфере трансплантологии сегодня считают, что свиньи (особенно мини-пиги) будут служить донорами органов, если ксенотрансплантация станет реальностью. Их легко разводить (в одном помете может быть от 4 до 8 поросят), их размер позволяет им стать донорами (они весят от 20 до 70 килограммов), они генетически схожи с людьми (хоть и меньше, чем приматы), они недорогие, и, что самое важное, общество принимает тот факт, что их разводят для потребления.

Возможно, главной преградой к их использованию в качестве доноров стало бы наличие у свиней ?-Gal-эпитопа – белка, присутствующего в клетках неприматов. Этот белок отсутствует у людей, приматов и мартышкообразных (из-за эволюции). У нас в организме есть антитела, которые приводят к быстрому отторжению трансплантатов, полученных от этих животных. В 2002 году исследователи клонировали первого мини-пига без ?-Gal-эпитопа, что стало большим шагом к тому, чтобы ксенотрансплантация стала клинической реальностью. Тем не менее чудес не бывает. Органы этих свиней, пересаженные приматам, продержались дольше обычного, но время их функционирования все равно измерялось днями и месяцами, а не годами. Кроме того, требовались очень жесткие иммуносупрессивные меры.

Буквально все в сфере трансплантологии сегодня считают, что свиньи (особенно мини-пиги) будут служить донорами органов для человека.

?-Gal-эпитоп был не единственным барьером к успеху. Похоже, что иммунная реакция даже на органы свиньи без этого белка была гораздо сильнее, чем в случае с аллотрансплантатами[128]. Из-за этой преграды, а также из-за открытия ретровируса, присутствующего у свиней (свиного эндогенного ретровируса), радость от предвкушения светлого будущего ксенотрансплантации, а также финансирование этой области стали уменьшаться.

Все изменилось после открытия CRISPR/Cas9, системы, способной удалять гены из эмбриона животного (и даже вводить новые гены), благодаря которой можно всего за несколько месяцев получить новое поколение животных для экспериментов. С момента этого открытия было сделано множество важных шагов вперед. Группа Джорджа Черча из Гарварда получила свиней с неактивными копиями свиного эндогенного ретровируса, что стало огромным достижением. Теперь не нужно бояться, что человечество вымрет из-за ксеновирусов. Барьер, мешавший Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрить исследования в области ксенотрансплантации, был устранен. Сегодня многочисленные компании быстро меняют гены свиней, делая их органы более похожими на человеческие, чтобы свести к минимуму риск отторжения после трансплантации. Одна фармацевтическая компания, United Therapeutics, вложила более ста миллионов долларов в подобные программы, объединившись с такими академическими лидерами, как Алабамский и Мэрилендский университеты. Позднее компания планирует создать огромную ферму, которая сможет поставлять тысячу свиных органов в год. Ферма будет оборудована вертолетными площадками, чтобы сразу отправлять органы в места назначения.

Почки, пересаженные от свиней приматам, «живут» год и более, но без жесткой иммуносупрессивной терапии не обойтись.

Действительно ли все это претворится в жизнь? Возможно. В нескольких центрах объединили свои усилия исследователи-суперзвезды и клинические лидеры в области трансплантологии/ксенотрансплантологии, которым оказывается поддержка и со стороны промышленности. Хотя такие органы, как почки, пересаженные от свиней приматам, «живут» год и более, без жесткой иммуносупрессивной терапии не обойтись. Несмотря на все преграды, мы прошли долгий путь.

Когда я смотрю на исследователей, вовлеченных в эту оживленную работу, я не могу не вспоминать пионеров, сделавших пересадку органов реальностью, несмотря на оказанное им сопротивление: Старзла, Мюррея, Шумвея, Барнарда, Юма, Мура и других. Я вижу те же качества: упорство, сосредоточенность, уверенность в успехе и смелость. Думаю, клинические испытания начнут проводиться уже через 5–10 лет. Могу предположить, что их результаты будут удовлетворительными, но не прекрасными. С введением каждой новой процедуры, лекарства или технологии всегда наступают темные времена, когда ученые проходят путь от периодических успехов к реалистичному методу лечения пациентов. Смогут ли новые пионеры продолжать работать, оставаться позитивными и не утратить своей смелости? Посмотрим.