Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР)

Химические соединения негормональной природы, которые прочно связываются с рецепторами эстрогенов, подобно эстрадиолу. В одних тканях (костная ткань) они проявляют себя как агонисты эстрогенов, а в других (эпителий молочных желез) – как антагонисты женских половых гормонов.

К настоящему времени из значительного количества соединений, определяемых как СМЭР, пока только ралоксифен одобрен для профилактики и лечения остеопороза.

Ралоксифен

Фармакологическое действие

Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. Оказывает избирательное стимулирующее действие на нерепродуктивные ткани и подавляющее – на репродуктивные ткани. Биологическое действие, как и действие эстрогенов, опосредовано высокоаффинным связыванием с эстрогенными рецепторами и регуляцией экспрессии генов. Это связывание приводит к дифференциальной экспрессии многочисленных генов, регулируемых эстрогенами, в различных тканях. В сочетании с препаратами Ca²⁺ увеличивает плотность костной ткани бедренной кости и позвоночника. Вызывает снижение резорбции костей и задержку Ca²⁺, в основном за счет уменьшения его потерь через мочевыделительную систему. Уменьшает общий холестерин, холестерин ЛПВП, фибриноген сыворотки, увеличивает субфракцию ЛПВП-С2.

Фармакокинетика

Абсорбция – 60 %. Абсолютная биодоступность – 2 %. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием глюкуронидных конъюгатов. T_1/2 – 24–30 ч. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Выводятся ралоксифен и его метаболиты в течение 5 дней, главным образом через кишечник, почками – 6 %. У больных с печеночной недостаточностью концентрация ралоксифена в плазме в 2,5 раза выше, чем у здоровых (коррелирует с величиной концентрации билирубина).

Клиническая фармакология

Для ралоксифена доказательства снижения процента позвонковых переломов в соответствии со стандартами EBM были получены в исследовании MORE (Multiple Outcomes Raloxifene Evaluation). В этом, на сегодняшний день самом крупном международном исследовании остеопороза в 25 странах мира принимали участие 7705 женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Результаты показали быстрое наступление эффекта при приеме ралоксифена 60 мг/сутки. Через 2 года после начала исследования удалось установить снижение первичных переломов позвонка на 52 %.

Быстрое наступление действия было подтверждено в исследовании по кинетике кальция, в котором уже через 4 недели приема 60 мг ралоксифена в день был достигнут положительный баланс кальция. Через 6 месяцев лечения препаратом плотность костной ткани также значительно увеличивается. Анализ результатов исследования MORE через 3 года после начала лечения показал 50 % снижения доли переломов позвонков. Этим доказана высокая эффективность ралоксифена.

Противопоказания

Гиперчувствительность, детородный возраст, беременность, период лактации; тромбоэмболия (в том числе в анамнезе), тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, выраженные нарушения функции печени, длительная иммобилизация.

Режим дозирования

Внутрь, 60 мг/сут (независимо от приема пищи), длительно, вне зависимости от приема пищи и времени дня в сочетании с кальцием и витамином D.

Побочные эффекты

Вазодилатация («приливы» крови к коже лица), судороги икроножных мышц, тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки; периферические отеки.

Особые указания

Не рекомендуется применять в сочетании с эстрогенами. При возникновении заболеваний или состояний, ведущих к длительной иммобилизации, прием препарата необходимо отменить и возобновить при условии возврата полной подвижности. На фоне лечения ралоксифеном рекомендуется назначать дополнительно препараты Ca²⁺.

Взаимодействие

При одновременном назначении непрямых антикоагулянтов отмечается небольшое уменьшение протромбинового времени. Колестирамин существенно уменьшает всасывание и кишечно-печеночный транспорт. Ампициллин снижает C_max, не влияя на общую степень всасывания и скорость выведения.