Ибандронат

Клиническая фармакология

При ежедневном применении препарата бонвива в течение 3 лет МПК поясничных позвонков увеличивается на 6,5 % по сравнению с исходным уровнем. Биохимические маркеры костной резорбции (концентрация С-концевого пептида проколлагена I типа в моче (CТX) и остеокальцина в сыворотке крови) снижаются до их уровня в репродуктивном возрасте; максимальное снижение наблюдается через 3–6 месяцев лечения. Клинически значимое снижение биохимических маркеров костной резорбции (концентрации CTX в моче) наблюдается через месяц после начала лечения.

Ежедневный прием 2,5 мг препарата бонвива для профилактики постменопаузального остеопороза (исследование MF4499) увеличивает среднюю МПК поясничных позвонков на 1,9 % по сравнению с исходным уровнем.

При применении препарата бонвива эффект от лечения, определяемый как увеличение МПК по сравнению с исходной, наблюдается у 70 % больных.

Для подтверждения эффективности и безопасности длительного применения ибандроната в различных режимах и дозировках с целью снижения риска переломов было проведено длительное крупномасштабное, многоцентровое исследование BONE.

Исследование проводилось в 73 странах, всего было включено 2946 женщин в постменопаузе с ОП. Ибандронат давали как ежедневно по 2,5 мг (1-я группа), так и прерывистым курсом по 20 мг через день первые 24 дня каждых 3 месяцев лечения, период без препарата составлял 9 недель (2-я группа).

Через 3 года лечения снижение относительного риска переломов позвонков составило 62 % (р=0,0001) при ежедневном приеме 2,5 мг ибандроната и 50 % (р=0,0006) – при прерывистом режиме приема препарата.

В исследовании не было выявлено значимого снижения риска внепозвоночных переломов, однако при проведении анализа на субпопуляции с показателями Т-критерия менее -3 SD в области шейки бедра оба режима лечения снижали относительный риск внепозвоночных переломов на 69 % (р=0,013) и 37 % (р=0,22) соответственно.

В исследовании продемонстрировано быстрое (уже через 3 месяца после начала лечения) и значимое снижение уровня маркеров костного обмена на фоне приема обеих доз ибандроната по сравнению с плацебо, которое сохранялось в течение всего периода наблюдения.

Частота всех побочных эффектов была сходна во всех трех группах наблюдения.

Кроме того, побочные эффекты, связанные с поражением верхних отделов ЖКТ, также были сопоставимы по частоте в группе плацебо и группах лечения, что подтверждено данными, полученными в ходе многоцентрового исследования в целом.

Для оптимизации приверженности пациенток лечению были проведены исследования с целью определения более удобного режима приема бонвивы. Подтверждение эффективности приема препарата один раз в месяц продемонстрировано в исследовании MOBILE.

Многоцентровое, рандомизированное, двойное, слепое в параллельных группах исследование III фазы проводилось с целью сравнения эффективности и безопасности перорального приема разных доз бонвивы один раз в месяц и ежедневного приема 2,5 мг препарата и доказало достоверно более высокую эффективность приема бонвивы в дозе 150 мг/сут один раз в месяц по сравнению с ежедневным приемом препарата. Достоверное повышение показателей МПК в позвоночнике, отмечавшееся через год после приема один раз в месяц всех доз бонвивы, подтверждено и через 2 года исследования: на 5,3, 5,6 и 6,6 % при приеме 50/50, 100 и 150 мг/сут препарата соответственно и на 5,0 % при ежедневном приеме 2,5 мг.

Кроме того, отмечалось достоверное увеличение показателей МПК в проксимальном отделе бедренной кости во всех группах лечения через год терапии, которое сохранялось в течение 2-го года лечения. При приеме препарата во всех дозах один раз в месяц были получены результаты не хуже, чем при ежедневном приеме; однако статистический анализ продемонстрировал преимущество дозы в 150 мг/сут, принимаемой один раз в месяц.

Фармакокинетика

Не выявлено прямой зависимости эффективности ибандроновой кислоты от концентрации вещества в плазме крови. Схожая эффективность ибандроновой кислоты подтверждена при ежедневном и интермиттирующем режиме применения при условии ее одинаковой общей дозы, введенной за период лечения.

После перорального приема ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, концентрация в плазме крови дозозависимо увеличивается при увеличении дозы до 50 мг. Время достижения максимальной концентрации TC_max 0,5–2 ч (около 1 часа) после приема натощак, абсолютная биодоступность 0,6 %. Всасывание нарушается при приеме препарата с пищей или напитками (кроме чистой воды). Одновременный прием пищи снижает биодоступность ибандроновой кислоты на 90 %. При приеме ибандроновой кислоты за 60 минут до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается. Прием пищи или жидкости менее чем через 60 минут после ибандроновой кислоты снижает биодоступность и вызываемое ею увеличение МПК.

После первоначального попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается в костной ткани или выводится с мочой. 40–50 % от количества препарата, циркулирующего в крови, хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней. Кажущийся конечный объем распределения составляет 90 л. Связь с белками плазмы крови 85 %.

40–50 % поступившей в кровоток перорально принятой дозы связываются в костях, а остальная часть выводится в неизмененном виде почками. Не всосавшийся препарат выводится в неизмененном виде с калом.

Т_1/2 терминальной фазы 10–60 часов. Концентрация препарата в крови после перорального введения снижается быстро и достигает 10 % от максимальной через 8 часов.

Общий клиренс ибандроновой кислоты составляет 84–160 мл/мин. Почечный клиренс (60 мл/мин у здоровых женщин в менопаузе) составляет 50–60 % общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Разница между общим и почечным клиренсом отражает захват вещества в костной ткани.

Способ применения и дозы

Внутрь 2,5 мг (1 таблетка) однократно в сутки за 60 минут до первого в данный день приема пищи, жидкости (кроме воды) или других лекарств и пищевых добавок.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом (180–240 мл) чистой воды в положении сидя или стоя и не ложиться в течение 60 минут после приема препарата бонвива. Нельзя использовать минеральные воды, которые содержат много кальция. Таблетки нельзя жевать или сосать из-за возможного образования язв пищевода.

Дозирование у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек

При слабом и умеренно выраженном нарушении функций почек (клиренс креатинина >30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. При клиренсе креатинина <30 мл/мин решение о применении препарата бонвива должно основываться на индивидуальной оценке соотношения риск-польза для конкретного пациента.

Пожилой возраст

Коррекции дозы не требуется.

Побочное действие

Желудочно-кишечный тракт: диспепсия, диарея, эзофагит, язва или стриктура пищевода, гастрит, дуоденит. Костно-мышечная система: миалгия, артралгия. Кожа и ее придатки: сыпь, крапивница. Нервная система: головная боль, головокружение. Организм в целом: гриппоподобный синдром, слабость, боли в спине, реакции гиперчувствительности

Лабораторные показатели: снижение активности щелочной фосфатазы.

Передозировка

Симптомы: диспепсия, изжога, эзофагит, гастрит, язва, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Лечение. Специальная информация отсутствует. Для связывания препарата бонвива применяют молоко или антациды. Из-за риска раздражения пищевода не следует вызывать рвоту и необходимо оставаться в выпрямленном положении стоя.

Взаимодействие с пищей

Продукты, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), в том числе молоко и твердая пища, могут нарушать всасывание препарата, их следует употреблять не ранее чем через 60 минут после перорального приема препарата бонвива.

Лекарственные взаимодействия

Пищевые добавки с кальцием, антациды и лекарства, содержащие поливалентные катионы (например, алюминий, магний, железо), могут нарушать всасывание ибандроновой кислоты, поэтому их следует принимать не раньше чем через 60 мин после приема препарата бонвива.

Биcфосфонаты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут вызывать раздражение слизистой желудочно-кишечного тракта. Следует проявлять особую осторожность при применении НПВП одновременно с препаратом бонвива. Внутривенное введение ранитидина увеличивает биодоступность ибандроновой кислоты на 20 %, но не требует коррекции дозы препарата при одновременном применении с блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов или другими препаратами, увеличивающими рН в желудке.

Ибандроновая кислота не влияет на активность основных изоферментов системы цитохрома Р-450. В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, и поэтому маловероятно, что она будет вытеснять из участков связывания с белками другие лекарства. Ибандроновая кислота выводится только через почки и не подвергается какой-либо биотрансформации. По-видимому, путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов.

Особые указания

До начала применения препарата бонвива следует скорригировать гипокальцемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D. Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.

Применение биcфосфонатов часто сопровождается нарушением глотания, эзофагитом и образованием язв пищевода и желудка, поэтому необходимо уделять особое внимание выполнению рекомендаций по приему препарата (положение сидя или стоя в течение 60 минут после приема).

При появлении признаков и симптомов возможного поражения пищевода (появление или усиление нарушения глотания, боль при глотании, боль за грудиной, изжога) следует прекратить прием препарата бонвива.