Лечение

Лечение

Этиотропная и патогенетическая терапия нервно-психических нарушений органической природы имеет в настоящее время весьма ограниченные возможности. Однако в подавляющем большинстве случаев доступна симптоматическая терапия, которая позволяет уменьшить выраженность когнитивных и других нервно-психических нарушений и тем самым повысить качество жизни пациентов и их ближайших родственников.

Коррекция соматических нарушений и дисметаболических расстройств. Этиотропная терапия когнитивных нарушений на сегодняшний день существует в отношении так называемых потенциально обратимых когнитивных расстройств, к которым относятся прежде всего нарушения дисметаболической природы. Дисметаболические расстройства являются самостоятельной причиной выраженных когнитивных нарушений приблизительно в 5 % случаев; однако еще в 20–25 % они отягощают расстройства, связанные с первичным структурным церебральным поражением. Поэтому одной из первых задач врача после диагностики когнитивных нарушений является всесторонняя оценка состояния пациента и максимально полная коррекция сопутствующих соматических заболеваний. Большое значение для когнитивных функций имеет адекватное лечение заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной системы, печени, почек, щитовидной железы, восполнение недостатка витаминов, сбалансированное питание и прием жидкости [18].

Лечение деменции. Основными факторами, определяющими стратегию терапии когнитивных нарушений, являются выраженность нарушений и их этиология. При наличии тяжелых когнитивных нарушений (деменции) в рамках болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, сосудистой и смешанной (сосудисто-дегенеративной) деменции, а также болезни Паркинсона показано назначение ингибиторов ацетилхолинэстеразы и/или конкурентного блокатора NМDА-рецепторов мемантина.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы центрального действия, блокируя расщепление ацетилхолина в синаптической щели, способствуют усилению ацетилхолинергической нейротрансмиссии в головном мозге. Как известно, ацетилхолинергическая система играет ключевую роль в процессах концентрации внимания и запоминания новой информации. Поэтому усиление ацетилхолинергической нейротрансмиссии на фоне применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы сопровождается улучшением памяти, внимания и других когнитивных функций. Клинический опыт свидетельствует, что на фоне применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы отмечаются регресс выраженности когнитивных нарушений, нормализация поведения пациентов, повышение их способности к самообслуживанию и к другой повседневной Деятельности, уменьшение нагрузки на ухаживающих лиц [16, 18].

В настоящее время для лечения деменций используются 4 препарата из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы:

• Донепезил (арисепт). Является селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы. Показан положительный эффект данного препарата при БА, сосудистой и смешанной деменции [14, 16]. Назначается по 5 мг 1 раз в день, при недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 10 мг/сут.

• Галантамина гидробромид (реминил). Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы, агонист постсинаптических никотиновых рецепторов. Дополнительный никотинергический эффект препарата увеличивает его терапевтические потенции в отношении концентрации внимания. Эффективность препарата доказана при БА, сосудистой и смешанной деменции [11]. Имеется также некоторый опыт применения данного препарата при БП с деменцией. Назначается по 4 мг 2 раза в день в течение 4 нед., далее доза увеличивается до 8 мг 2 раза в день. При недостаточной эффективности терапевтическая доза может быть увеличена через 4 нед. до 12 мг 2 раза в день.

• Ривастигмин (экселон). Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы. Ингибирование обеих холинэстераз в синаптической щели потенциально может обеспечивать более продолжительный терапевтический эффект, что повышает преимущества экселона в лечении пресенильных и быстро прогрессирующих форм деменции. Доказана эффективность экселона при БА, ДТЛ и БП с деменцией [16, 18]. Имеется также определенный положительный опыт применения данного препарата при сосудистой и смешанной деменции. Назначается по 1,5 мг 2 раза в день в течение 4 нед., далее по 3,0 мг 2 раза в день. При недостаточной эффективности следует увеличивать дозу с интервалом в 4 нед. до 4,5 и 6 мг 2 раза в день. В настоящее время экселон выпускается в виде капсул, питьевого раствора и пластыря. Использование питьевого раствора позволяет применять препарат у пациентов с нарушениями глотания, а также подобрать максимально переносимую дозу для данного индивидуума. Использование пластыря позволяет сделать применение данного препарата более удобным и уменьшает риск побочных эффектов.

• Ипидакрин (нейромидин). Неселективный ингибитор ацетилхолинэстеразы и блокатор калиевых каналов. Имеет относительно небольшой опыт применения при деменциях. В нескольких небольших двойных слепых исследованиях был показан положительный эффект данного препарата при БА, сосудистой и смешанной деменции [2]. Начальная доза — 10 мг 2 раза в день. Доза увеличивается на 10 мг 2 раза в день с интервалом в 2 нед. Терапевтическая доза составляет 40 мг 2 раза в день.

Все используемые сегодня современные ингибиторы ацетилхолинэстеразы обладают сопоставимой эффективностью. По достижении терапевтической дозы положительный эффект отмечается приблизительно у 50–70 % пациентов. Он выражается в улучшении или стабилизации памяти, других когнитивных функций, регрессе поведенческих нарушений, повышении или стабилизации уровня независимости и самостоятельности. При отсутствии положительного эффекта назначенный препарат следует заменить на другой препарат из группы ингибиторов ацетилхолинэстеразы. При этом можно получить значительно больший эффект, так как существуют индивидуальные варианты терапевтического ответа на различные препараты.

При достижении удовлетворительного терапевтического эффекта назначенный препарат оставляют на неопределенно долгое время, в ряде случаев — пожизненно. Как правило, достигнутое в начале терапии улучшение сохраняется в течение 6-12 мес. Затем, в силу естественного прогрессирования заболевания, возможно нарастание выраженности когнитивных и других нервно-психических расстройств. Последнее, однако, не говорит об «истощении» терапевтического эффекта, так как в отсутствие ацетилхолинергической терапии прогрессирование нервно-психических расстройств идет более быстрыми темпами. Отмена препарата допустима лишь на стадии тяжелой деменции, когда нет уверенности в его эффективности. Однако и в этих случаях отмена ацетилхолинергического препарата должна быть постепенной и осторожной.

Приблизительно у 10–15 % пациентов, получающих ацетилхолинергическую терапию, возникают побочные эффекты в виде тошноты, рвоты, диареи, потери аппетита и снижения веса. В этих случаях рекомендуется уменьшить используемую дозу препарата, так как побочные эффекты носят дозозависимый характер. Однако в тех случаях, когда побочные эффекты препятствуют достижению терапевтической дозы, используемый препарат следует поменять на другой ингибитор ацетилхолинэстеразы, который может обладать лучшей переносимостью. Особая осторожность необходима при использовании ингибиторов ацетилхолинэстеразы у пациентов с заболеваниями печени, синдромом слабости синусового узла, брадикардией, бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, эпилепсией. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы противопоказаны при тяжелой почечной и печеночной недостаточности (табл. 2.2)

Таблица 2.2

Показания, противопоказания и побочные эффекты ацетилхолинергической терапии (донепезил, ривастигмин, галантамин, ипидакрин)

Из неацетилхолинергических препаратов доказанной эффективностью при когнитивных нарушениях различной этиологии обладает мемантин [2, 16]. Мемантин представляет собой обратимый блокатор постсинаптических НМДА-рецепторов глутамата. Применение мемантина повышает порог генерации потенциала возбуждения постсинаптической мембраны, но не блокирует глутаматергический синапс полностью. Другими словами, при воздействии мемантина для передачи возбуждения необходимы более значительные концентрации глутамата в синаптической щели. Известно, что при БА, сосудистой мозговой недостаточности и других церебральных заболеваниях с картиной тяжелых когнитивных нарушений активность глутаматергической системы повышается и в синаптическую щель выделяется больше медиатора. Таким образом, применение мемантина при когнитивных нарушениях различной этиологии способствует нормализации паттерна глутаматергической передачи, что лежит в основе нейропротекторного и положительного симптоматического эффекта данного препарата.

Данные рандомизированных исследований и опыт широкого клинического применения свидетельствуют, что применение мемантина способствует улучшению когнитивных функций, нормализации поведения пациентов с деменцией, повышению их адаптации в повседневной жизни, уменьшает бремя родственников в связи с уходом за пациентами. Показаниями к применению мемантина на сегодняшний день является деменция, связанная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, сосудистая и смешанная сосудисто-дегенеративная деменция, болезнь Паркинсона с деменцией. Активно исследуется эффективность мемантина при других нозологических формах деменции, а также при недементных (умеренных) когнитивных нарушениях.

Мемантин в целом обладает хорошей переносимостью, не влияет на частоту сердечных сокращений, может применяться в терапевтических дозах при заболеваниях печени и почек, не вызывает желудочно-кишечных расстройств. Однако изредка данный препарат оказывает легкий психоактивирующий эффект, поэтому его нецелесообразно назначать на ночь. Ограничением к применению мемантина является неконтролируемая эпилепсия.

Доза мемантина титруется в начале терапии по следующей схеме:

• 1-я неделя — 5 мг 1 раз в день, утром;

• 2-я неделя — 5 мг 2 раза в день, утром и днем;

• 3-я неделя — 10 мг утром, 5 мг днем;

• 4-я неделя и далее постоянно — 10 мг 2 раза в день, утром и днем. Возможно дальнейшее повьшение дозы препарата до 30 мг/сут.

Мемантин может назначаться в качестве монотерапии или в комбинации

с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. По некоторым данным, комбинированная терапия оказывает максимально выраженный положительный эффект. Лекарственного взаимодействия между ингибиторами ацетилхолинэстеразы и мемантином не возникает. Целесообразно назначать комбинированную терапию при недостаточной эффективности одного из препаратов, а также при уменьшении эффективности монотерапии в силу естественного прогрессирования заболевания.

Лечение недементных (легких и умеренных) когнитивных нарушений.

Применение ацетилхолинергических препаратов в лечении легких и умеренных когнитивных нарушений дало противоречивые результаты, что, возможно, связано с тем, что развитие ацетилхолинергической недостаточности является относительно поздним событием патогенеза церебральных заболеваний. Однако этот вопрос продолжает обсуждаться и требует дальнейшего исследования. Поэтому на этапе легких и умеренных когнитивных нарушений более целесообразно воздействие на другие нейротрансмиттерные системы: глутаматергическую, норадренергическую, дофаминергическую и др.

К настоящему времени накоплен значительный клинический опыт применения дофаминергического и норадренергического препарата пирибедила при легких и умеренных когнитивных нарушениях возрастного и/или сосудистого характера [3]. Пирибедил является агонистом D2/D3-рецепторов к дофамину и блокатором пресинаптических а2-адренорецепторов. Применение пирибедила способствует усилению не только дофаминергической, но и норадренергической нейротрансмиссии, что весьма выгодно с клинической точки зрения. Известно, что в процессе старения активность дофаминергической системы уменьшается, что коррелирует со снижением активности и гибкости интеллектуальных процессов и концентрации внимания. В то же время активация норадренергической системы играет одну из ключевых ролей в процессе запоминания новой информации. Клинические данные свидетельствуют, что на фоне применения пирибедила в дозе 50-100 мг/сут. у пациентов с легкими и умеренными когнитивными нарушениями отмечается улучшение памяти, внимания, интеллектуальных процессов и психомоторных функций.

При легких и умеренных когнитивных нарушениях в повседневной клинической практике используются препараты с вазоактивным и метаболическим действием [2, 8]. Из препаратов, преимущественно воздействующих на церебральную микроциркуляцию и метаболизм, в клинической практике наиболее часто используются:

• Ингибиторы фосфодиэстеразы: пентоксифиллин (100–200 мг 2–3 раза в день), винпоцетин (5-10 мг 2–3 раза в день), стандартизованный экстракт гинкго билоба (EGb 761) (40–80 мг 2–3 раза в день) и др. Сосудорасширяющий эффект данных препаратов связан с увеличением в гладкомышечных клетках сосудистой стенки содержания цАМФ, что приводит к их расслаблению и увеличению просвета сосудов. Отдельные из данных препаратов обладают также некоторым антитромбоцитарным действием и поэтому способствуют улучшению реологических свойств крови.

• Блокаторы кальциевых каналов: циннаризин (25 мг 3 раза в день), нимодипин (30 мг 3 раза в день). Оказывают вазодилатирующий эффект благодаря уменьшению внутриклеточного содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Предполагается также нейропротекторный эффект блокаторов кальциевых каналов, связанный с уменьшением на фоне их применения внутриклеточного содержания кальция. Как известно, накопление ионов кальция играет определенную патогенетическую роль в процессе повреждения нейронов при ишемии и гипоксии.

• Альфа-адреноблокаторы: ницерголин (5-10 мг 3 раза в день). Обладает вазодилатирующим эффектом, а также активизирует церебральную норадренергическую медиацию, что оказывает дополнительный положительный эффект в отношении когнитивных функций.

Вазоактивным препаратом разнонаправленного действия является ЕGb 761 — стандартизованный экстракт гинкго билоба, который содержит биологически активные вещества: флавоноиды и гинкголиды. На фоне применения данного препарата отмечаются расширение сосудов микроциркуляторного русла без эффекта обкрадывания, улучшение реологических свойств крови, увеличение синтеза церебральных нейротрансмиттеров, а также выраженный антиоксидантный эффект. В клинической практике ЕGb 761 показал эффективность в лечении легких и умеренных когнитивных нарушений сосудистого и первично-дегенеративного характера. Имеются данные, что длительное применение ЕGb 761 у пожилых лиц с жалобами когнитивного характера и/или объективными недементными когнитивными нарушениями снижает темп прогрессирования нарушений и уменьшает риск формирования синдрома деменции [8].

Механизм действия препаратов метаболического ряда заключается в изменении в пределах гомеостаза интранейрональных метаболических процессов с целью более эффективного реагирования на различные экзо- и эндогенные воздействия. К препаратам метаболического действия относятся:

• Производные пирролидона: ноотропил, фенотропил и др. Применение данных препаратов способствует увеличению внутриклеточного синтеза белка, утилизации глюкозы и кислорода. На фоне применения производных пирролидона отмечается также увеличение кровоснабжения головного мозга, что, вероятно, носит вторичный характер по отношению к увеличению метаболических процессов. У ноотропила описывается также дополнительный антитромбоцитарный эффект.

• Пептидергические и аминокислотные препараты: церебролизин, актовегин, семакс, глицин, ноопепт и т. д. Данные препараты содержат биологически активные соединения, которые обладают полимодальным положительным действием в отношении метаболизма нейронов, способствуя их функциональной модификации, в том числе образованию новых дендритов и формированию синапсов. Клиническим результатом этих процессов является улучшение когнитивных функций, регресс других неврологических нарушений.

Несмотря на многолетний опыт использования, схемы назначения нейропротекторных препаратов остаются эмпирическими. Традиционно сосудистые и метаболические препараты назначаются прерывистыми курсами по 2–3 мес., 1–2 курса в год. Однако данная традиционная схема не имеет убедительного объяснения, которое базировалось бы на данных научных исследований. В настоящее время обсуждается целесообразность более длительного, возможно постоянного, применения нейропротекторных препаратов. Допустима и целесообразна комбинация сосудистого и ноотропного препаратов, в связи с чем на фармацевтическом рынке сегодня присутствует немалое число комбинированных препаратов (фезам, омарон, винпотропил, инстенон и др.).

Лечение эмоциональных и поведенческих расстройств. Наличие эмоциональных нарушений органической природы является показанием к проведению соответствующей симптоматической терапии. Как уже было отмечено выше, наиболее частым видом эмоциональных нарушений при органических заболеваниях головного мозга является депрессия. При сочетании депрессии и когнитивных нарушений лечение следует начинать с назначения антидепрессантов, так как когнитивные расстройства могут иметь вторичный характер по отношению к депрессии (когнитивный синдром депрессии или «псевдодеменция»). В этих случаях на фоне применения антидепрессантов и достижения ремиссии эмоциональных расстройств отмечается одновременный регресс выраженности когнитивных нарушений.

В лечении депрессии у пациентов пожилого возраста следует избегать препаратов с выраженным холинолитическим эффектом, таких как классические трициклические антидепрессанты, поскольку они оказывают неблагоприятный эффект на когнитивные функции. Напротив, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, а также некоторые другие препараты оказывают благоприятное влияние на когнитивные функции (табл. 2.3) [1].

Таблица 2.3

Антидепрессанты с благоприятным эффектом в отношении когнитивных функций

Появление у пациента с органическим поражением головного мозга таких поведенческих нарушений, как бред, галлюцинации, агрессивное поведение и др., может потребовать дополнительного назначения нейролептиков с симптоматической целью. Важно отметить, что терапию нейролептиками следует начинать лишь в том случае, если указанные поведенческие нарушения доставляют серьезное беспокойство самому пациенту или окружающим его лицам и не регрессируют на фоне ацетилхолинергической и/или глутаматергической терапии [16, 18].

Хорошо известно, что нейролептики в целом оказывают неблагоприятное действие на когнитивные функции. Поэтому в нейрогериатрической практике следует стремиться к использованию минимальных доз этих препаратов. При наличии в неврологическом статусе экстрапирамидных нарушений или при подозрении на деменцию с тельцами Леви допустимо применение только атипичных нейролептиков, таких как клозапин, оланзапин, кветиапин или рисперидон (табл. 2.4). Применение типичных нейролептиков в таких случаях может вызывать серьезные и угрожающие жизни осложнения.

Крайне нежелательно назначение пожилым лицам с когнитивными нарушениями бензодиазепинов и барбитуратов. Данные препараты могут усугублять нарушения памяти и других высших мозговых функций, провоцировать поведенческие нарушения, вызывать острые состояния спутанности сознания, напоминающие делирий. Следует отметить, что так называемые сердечные капли, такие как корвалол, валокардин и др., содержат фенобарбитал и поэтому должны с осторожностью применяться у больных пожилого и старческого возраста.

Немедикаментозные методы профилактики и лечения когнитивных нарушений. Немедикаментозные подходы наиболее перспективны у здоровых пожилых людей (с профилактической целью), а также на этапе легких и умеренных когнитивных нарушений. На этапе деменции эффективность немедикаментозных методов снижается. К немедикаментозным методам профилактики и лечения когнитивных нарушений относятся средиземноморская диета, тренировка памяти и внимания и рациональные физические упражнения [2, 13, 18, 19].

Таблица 2.4

Атипичные нейролептики, рекомендуемые в нейрогериатрической практике

Так называемая средиземноморская диета включает ежедневное использование в рационе овощей и оливкового масла, не реже 2 раз в неделю — морепродуктов, а также небольшие (не более 150 г в день) дозы красного вина.

Профилактический эффект подобной диеты в отношении нарушений памяти и внимания в пожилом возрасте был подтвержден в ходе ряда исследований. Вероятно, в основе данного эффекта лежат уменьшение сосудистых факторов риска и повышение потребления природных антиоксидантов [19].

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что у лиц, занимающихся напряженным интеллектуальным трудом, реже возникают когнитивные нарушения, а если они все же развиваются, то прогрессируют медленнее по сравнению с лицами физического труда [13, 19]. Высокий интеллектуальный уровень в преморбиде как бы «удлиняет путь», который должен пройти патологический процесс, прежде чем симптомы заболевания станут клинически очевидными. Пациенты высокого интеллектуального уровня обладают более развитыми навыками когнитивной деятельности, которые позволяют им успешнее преодолевать трудности, появляющиеся в начале дементирующего заболевания головного мозга.

Как здоровым пожилым, так и лицам с незначительными нарушениями когнитивных функций показаны систематические упражнения по тренировке памяти и внимания. Целесообразность таких упражнений базируется на представлении о когнитивных функциях как об активных динамических функциональных системах, которые формируются в течение всей жизни. Индивидуум в процессе жизнедеятельности обучается стратегиям и навыкам восприятия, обработки, запоминания и воспроизведения информации. Таким образом, человеческая память не является простым «хранилищем», куда складывается информация. Эффективность мнестической деятельности зависит не от объема памяти, который безграничен и мало меняется даже при тяжелых поражениях мозга, а от используемых стратегий запоминания и воспроизведения.

Программы тренировки памяти включают повышение мотивации пациента к запоминанию и воспроизведению, обучение эффективным стратегиям запоминания (так называемым мнемоническим приемам), развитие способности длительно поддерживать надлежащий уровень внимания, активное включение эмоциональной поддержки (как известно, эмоционально окрашенная информация запоминается лучше) и воображения. Эффективность систематической тренировки памяти и внимания доказана у пациентов с легкой деменцией, а также при недементных (легких и умеренных) когнитивных нарушениях [2].

Эпидемиологические наблюдения свидетельствуют, что регулярная физическая активность также способствует уменьшению заболеваемости деменцией [13,19]. В ряде популяционных исследований было показано, что лица, регулярно занимающиеся физическими упражнениями, имеют меньший риск Развития деменции в пожилом возрасте.

Психологическая поддержка родственников пациента. Когнитивные нарушения, особенно достигающие выраженности деменции, другие нервно-психические расстройства органической природы снижают качество жизни не только самого пациента, но и его ближайших родственников. При этом в ряде случаев родственники страдают даже в большей степени, чем сам пациент. Поэтому психологическое консультирование и поддержка родственников являются важной составной частью мероприятий по ведению пациентов с нервно-психическими расстройствами органической природы.

Причины стресса, переживаемого родственниками, разнообразны. Во- первых, это переживания за любимого человека, заболевшего тяжелым, прогрессирующим и инвалидизирующим заболеванием. Во-вторых, беспокойство родственникам могут доставлять поведенческие расстройства, которые возникают в связи с органическим поражением головного мозга. Речь идет о повышенной раздражительности, агрессивности, необоснованной подозрительности, связанной с формированием бредовых конструкций, и т. д. Очевидно, что данные расстройства по самой сути своей являются нетерпимыми и требуют как медикаментозной коррекции, так и психологической поддержки родственников. Наконец, существенные трудности в жизни родственников возникают в связи с необходимостью изменить свой образ жизни в период ухода за заболевшим родственником.

Очень важно предоставить родственникам полную и подробную информацию о диагнозе, сути заболевания, имеющихся и ожидаемых в будущем симптомах, причинах неправильного поведения родственников, прогнозе болезни. Следует объяснить, как следует себя вести с пациентом с когнитивными и другими нервно-психическими нарушениями в различных ситуациях, как относиться к тем или иным симптомам. Особое внимание необходимо обратить на те симптомы, которые связаны с особым риском для больного или окружающих. К числу таких симптомов относится, в частности, склонность к бесцельному бродяжничеству при наличии трудностей ориентировки на местности. Следует поощрять доброжелательное отношение, поддерживать теплый эмоциональный климат в семье, который сам по себе способствует уменьшению выраженности поведенческих расстройств. Родственники должны стимулировать разумную физическую и умственную активность пациента, принимать участие в его интересах, но ни в коем случае не принуждать больного родственника к какой-либо деятельности, которую тот не может или не желает поддерживать.

Безусловно, когнитивные нарушения остаются тяжелой проблемой, и врач не всегда может оказать пациенту и его семье реальную помощь. Но некоторое облегчение родственникам приносит сама возможность рассказать врачу о существующих проблемах. Поэтому, несмотря на кажущуюся (или реальную) бесперспективность повторных бесед с ними, от этого не следует уклоняться.