Глава 1.3. Антидепрессанты. принципы лечения антидепрессантами

Введение

В течение последнего десятилетия показания к применению и процедура назначения антидепрессантов значительно изменились. Это произошло под действием таких факторов:

1. Появились лекарственные средства, которые переносятся лучше, чем препараты имипраминовой группы. Они упрощают амбулаторное лечение, проводимое как психиатрами, так и врачами общей практики.

2. Расширились официальные показания к применению антидепрессантов, которые используются при тревожных расстройствах.

3. Наблюдается тенденция к увеличению продолжительности лечения депрессивных эпизодов с целью предупреждения обострений и рецидивов.

Клинически выраженная депрессия требует биологического лечения. Вместе с тем, две трети пациентов с депрессией не попадают в поле зрения психиатра и наблюдаются врачами общей медицинской практики. От 5 до 8 % от общего потока поликлинических больных составляют случаи выраженной депрессии. По мнению Мосолова (1995), современный этап фармакотерапии депрессий характеризуется следующими особенностями.

1. Увеличилось число трудно распознаваемых атипичных и стертых форм депрессии.

2. Основной контингент больных депрессией наблюдается врачами общей медицинской практики, подготовка которых в области психиатрии недостаточна.

3. Часть больных депрессией терапевтически резистентна к классическим антидепрессантам, что требует введения новых препаратов и средств, преодолевающих терапевтическую резистентность.

4. Новые препараты нуждаются в изучении и объективной оценке.

5. Выявились новые показания к назначению классических антидепрессантов. Так, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) более эффективны, чем трициклические антидепрессанты (ТЦА) при атипичных депрессиях и обсессивно – фобических расстройствах, а ТЦА при паническом расстройстве.

6. С введением МКБ-10 изменилась классификация депрессий, и введены новые диагностические категории – дистимия, атипичная депрессия, большой депрессивный эпизод, сезонные депрессии, депрессивное расстройство адаптации.

7. Значительный прогресс достигнут в области изучения механизмов действия антидепресантов и патогенеза депрессий, что позволяет синтезировать препараты с заданными клиническими свойствами.

Таким образом, депрессия по современным представлениям является уже не психиатрической, а общемедицинской проблемой. Депрессия как болезнь сравнима с диабетом или артериальной гипертензией. Около 25 % женщин и 12 % мужчин, по данным ВОЗ, хотя бы раз в жизни перенесли депрессивный эпизод. В общемедицинской практике врачи неохотно говорят о психических проблемах пациентов из‑за объективных и субъективных причин. Выделяются следующие препятствия для распознавания депрессивных расстройств врачами общей практики:

1. социальная стигматизация больных с психическими расстройствами;

2. маскированные (соматизированные) депрессии;

3. коморбидные соматические заболевания;

4. «молчаливое соглашение» между интернистом и пациентом во время беседы избегать темы психического здоровья;

5. ограничение времени для беседы;

6. неадекватность медицинского образования.

Нередко в общемедицинской практике депрессивные больные предъявляют жалобы на утомление, чувство усталости, желудочно – кишечные расстройства (анорексия, потеря веса, расстройства желудка, запоры), головокружение, обмороки, головные боли, тики (Widmer & Cadoret, 1978). Депрессия, маскированная соматическими жалобами, часто встречается у пожилых пациентов, пациентов с низким образовательным уровнем, алекситимией и недостаточным опытом рефлексии. Отсутствие навыков распознавания депрессии врачами общей практики приводит к значительным экономическим издержкам. Пациентам назначаются многочисленные лабораторные и диагностические исследования. Непрямые расходы на депрессивных больных значительно превышают стоимость самого лечения. По опыту экономически развитых стран непрямые расходы составляют более половины всех расходов, тогда как прямые расходы только 28 %. Непрямые расходы при депрессиях включают повышенный риск соматических заболеваний, стоимость госпитализации, увеличение оплаты отпусков по болезни, снижение продуктивности на работе во время депрессивного эпизода.

Таким образом, лечение депрессивных расстройств может быть одним из наиболее важных аспектов работы не только психиатрических, но и общих медицинских учреждений. Приоритетными в терапевтическом процессе являются следующие задачи:

1) редуцирование (купирование) симптомов депрессивного расстройства;

2) восстановление психосоциального статуса и коммуникации;

3) минимизация вероятности ухудшения состояния и рецидива заболевания.

Многочисленные рандомизированные контролируемые клинические испытания показали эффективность лечения антидепрессантами всех форм депрессивных эпизодов, дистимического расстройства, депрессивной фазы биполярного расстройства. За исключением случаев противопоказаний, лечение антидепрессантами является ведущим в терапии умеренных и тяжелых депрессивных и дистимических расстройств.

Следующая классификация антидепрессантов основана на их воздействии на трансмиттеры, вовлеченные в патофизиологический механизм депрессивного расстройства.

1. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – трициклические антидепрессанты (ТЦА).

2. Тетрациклические антидепрессанты.

3. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

4. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО).

5. Обратимые ИМАО.

6. Антидепрессанты с другим механизмом действия.

1.3.1 Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) используются около 40 лет и до последнего времени являлись золотым стандартом, с которым сравнивали все новые антидепрессанты. Однако ТЦА оказывают различное действие на самые разные нейротрансмиттеры и, следовательно, имеют много побочных эффектов. Это седация, повышение массы тела, сухость во рту, путаница мыслей, сердечные аритмии, снижение артериального давления, задержка мочеиспускания. Побочные эффекты ТЦА затрудняют их использование врачами общей практики. Эти эффекты могут также привести к неадекватному лечению депрессивных больных. ТЦА недороги, и их применяют пациенты с невысоким социально – экономическим статусом. Однако ряд последних исследований показывает, что общая стоимость лечения может быть ниже при использовании более дорогих препаратов с меньшими побочными эффектами. В группу ТЦА входят следующие препараты: амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин, тримипрамин. К препаратам нового поколения – «двойным ингибиторам» обратного захвата и серотонина и норадреналина, относится венлафаксин.

Классическим ТЦА является амитриптилин (Amitriptyline). Син. : Амизол, Дамилена малеинат, Триптизол, Эливел. В спектре психотропной активности амитриптилина сочетаются тимоаналептический и седативный эффекты. Препарат применяют для лечения тревожных депрессий. Препарат не используется для лечения депрессии, сопровождающейся выраженной заторможенностью. Противопоказания: лечение ингибиторами МАО и период в течение 2 нед. после их отмены; недавно перенесенный инфаркт миокарда; глаукома; атония мочевого пузыря; гипертрофия предстательной железы; паралитическая непроходимость кишечника; пилоростеноз; хроническая сердечная недостаточность; тяжелая артериальная гипертония; язвенная болезнь желудка и 12 п. к.; беременность и грудное вскармливание; детский возраст до 7 лет. Побочные действия: сонливость, дезориентация, усиление психотических симптомов, экстрапирамидные расстройства (редко), сухость во рту, запоры, желтуха, задержка мочи, расстройства аккомодации, тахикардия, ортостатическая артериальная гипотензия, нарушение сердечной проводимости, экстрасистолия, снижение потенции, изменение либидо, гинекомастия, галакторея, аллергические реакции. Меры предосторожности: препарат не следует назначать с ИМАО, после применения последних амитриптилин назначается только через 1–2 нед. Пожилым пациентам препарат назначают в меньших дозах. С осторожностью применяют при ИБС, аритмиях, сердечной недостаточности. Лечение проводят под контролем ЭКГ. Дозы и применение. Внутрь: разовая доза 12,5–75 мг; средняя суточная доза 150–250 мг. При тяжелых депрессиях применяется в/м или в/в по 20–40 мг 3–4 раза в сутки. В общемедицинской практике амитриптилин в настоящее время применяется редко в дозе 25–100 мг/сут. Выпускается в таблетках по 0,025 г., 0,01 г. и в капсулах по 50 мг.

Имипрамин (Imipramine) Син. мелипрамин, тофранил – ингибирует обратный захват нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, серотонина). Главной особенностью психотропного действия имипрамина является сочетание тимоаналептического эффекта со стимулирующим. Препарат выравнивает патологически пониженное настроение, уменьшает чувство тоски, безнадежности, подавленности. Стимулирующие свойства имипрамина выражаются в уменьшении заторможенности, появлении бодрости и активности. Препарат эффективен также при хроническом болевом синдроме и ночном недержании мочи (начиная с 5–го года жизни). Из побочных явлений при терапии имипрамином могут наблюдаться: сухость во рту, нарушение аккомодации, запоры, потливость, головокружение, головная боль, тремор, тахикардия, задержка мочеиспускания, галакторея, гинекомастия, снижение либидо, эректильная дисфункция, аллергические реакции, фотосенсибилизация. Реже наблюдаются жажда, зуд. Противопоказания к применению общие для всех ТЦА. Противопоказан при шизофрении, эпилепсии, аденоме предстательной железы, глаукоме. Не совместим с алкоголем, ИМАО. Снижает эффективность фенитоина и бета – адреноблокаторов. Холинолитики, фенотиазины и бензодиазепины повышают седативную и центральную холинолитическую активность. Дозы и применение. При приеме внутрь начальная доза 25–50 мг/сут, средняя суточная доза 150–250 мг/сут. В общемедицинской практике следует начинать прием в дозе с 10 мг/сут. Доза при ночном недержании мочи у детей 3–6 лет 5 мг; 7–12 лет 25 мг на ночь. В/м 75 мг в 3 приема; по достижению эффекта переходят на прием препарата внутрь. У пожилых пациентов оптимальная доза 30–50 мг. При этом необходим контроль артериального давления, ЭКГ, функции печени, почек и картины крови. Выпускается в драже по 25 мг и в ампулах по 2,0 мл 1,25 % раствора.

Кломипрамин (Clomipramine) Син.: Анафранил, Клофранил, Кломинал. Оказывает действие на депрессивный синдром в целом, включая психомоторную заторможенность, подавленное настроение и чувство тревоги. Кломипрамин оказывает также специфическое действие при обсессивно – компульсивном и хроническом болевом синдромах. Показан при дистимических состояниях в рамках психопатических нарушений у детей и подростков, при навязчивых состояниях, при ночном недержании мочи. Противопоказания: гиперчувствительность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, лечение ИМАО, беременность, кормление грудью. Побочные действия: сухость во рту, обильное потоотделение, мелкий тремор, головокружение, парез аккомодации, задержка мочеиспускания, ортостатическая артериальная гипотензия, заторможенность, аллергические кожные реакции; редко – нарушение функции печени, гиперпирексия, судороги, агранулоцитоз. Несовместим с ИМАО. Применяется внутрь по 25 мг/сут в 2 приема. Дозы и применение . В течение 1 нед. дозу постепенно увеличивают до 50 мг 2–3 раза в сутки, а после достижения клинического эффекта переходят на поддерживающую дозу 25 мг 2–3 раза в сутки. В/м 25–50 мг/сут, дозу постепенно увеличивают на 25 мг ежедневно до 100–150 мг/сут. В/в капельно 50–75 мг (растворив в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе хлорида натрия) в течение 1,5–3 ч 1 раз в сутки. При хронических болях 10–150 мг/сут; у пожилых пациентов начальная доза – 10 мг/сут с постепенным повышением до 30–50 мг/сут в течение 10 дней. В общемедицинской практике, особенно пожилым больным, препарат назначается в начальной суточной дозе 10 мг. Постепенно, в течение 10 дней, дозу увеличивают до оптимального уровня 30–50 мг/сут (в тяжелых случаях суточная доза может достигать максимальной – 250 мг/сут). Преимуществом кломипрамина является более быстрое терапевтическое действие на депрессию: при назначении препарата этот эффект проявляется на 2–4–ый день, а при использовании имипрамина обычно на 6–8–й день лечения.

При назначении кломипрамина следует соблюдать чрезвычайную осторожность у пациентов с эпилепсией и другими заболеваниями, предрасполагающими к развитию судорог, в период алкогольной абстиненции, при наличии сердечно – сосудистой недостаточности, нарушениях внутрисердечной проводимости или аритмий. Пациентам, в анамнезе которых имеются сведения о повышении внутриглазного давления, наличии остроугольной глаукомы или задержки мочи; пациентам с гипертиреозом или получающим препараты щитовидной железы; пациентам с тяжелыми заболеваниями печени или опухолями мозгового слоя надпочечников; пациентам с хроническими запорами лечение кломипрамином следует проводить под строгим врачебным наблюдением. Выпускается в таблетках по 10, 25 мг, в таблетках ретард по 75 мг; в растворе по 25 мг в 1 ампуле по 2,0 мл.

Дезипрамин (Dezipramini) (син. Петилил )  – трициклический антидепрессант, показанный при депрессии с ведущими симптомами вялости и торможения. Дезипрамин обладает активирующим действием, поэтому помимо общих для ТЦА побочных эффектов, при его передозировке могут наблюдаться расстройства сна, усиление страха, внутреннее беспокойство и возбуждение. При сопутствующей шизофренической симптоматике возможна активация психотических симптомов и агрессивности. У пациентов пожилого возраста может быть дизартрия, атаксия, делирий, состояния спутанности, недостаточная способность сосредоточиться, галлюцинации, инверсия фазы – переход депрессии в манию. Переносится лучше имипрамина. В общемедицинской практике следует назначать с осторожностью в малых дозировках – 25–50 мг/сут. Выпускается в драже по 25 мг.

Тримипрамин (Trimipramine) по структуре и основным фармакологическим свойствам близок к мелипрамину, но в отличие от него обладает выраженным седативным и анксиолитическим действием. В связи со слабо выраженным центральным холинолитическим действием препарат хорошо переносится. Следует обратить внимание на возросшую частоту депрессий, при которых пониженное настроение сочетается с общей заторможенностью и внутренней тревогой. Внешняя картина таких депрессий напоминает апатическую, но при более детальном изучении выявляются внутренние тревожность и озабоченность. Дозы и применение. В общемедицинской практике тримипрамин следует назначать не более 100 мг препарата. Заканчивать терапию необходимо медленным снижением дозы. После резкого прерывания лечения могут наблюдаться симптомы абстиненции. Выпускается в драже, содержащем 25 мг тримипрамина гидрохлорида.

Доксепин (Doxepin) ( син. Синекван) – ингибирует обратный нейрональный захват биогенных аминов (норадреналина, серотонина), оказывает также анксиолитическое, седативное действие. Показан при неврозах, нарушениях сна невротического генеза, при легких бредовых синдромах, возникающих при алкоголизме. Противопоказания: гиперчувствительность, глаукома, аденома предстательной железы, инфаркт миокарда, тяжелые нарушения функции почек, печени и кроветворной системы, детский возраст (до 12 лет), беременность и кормление грудью. Побочные действия: головная боль, головокружение, сонливость или бессонница, спутанность сознания, дезориентация, беспокойство, чрезмерная седация, тошнота, рвота, запор, сухость слизистых оболочек ротовой полости и носа, тахикардия или брадикардия, мышечный тремор, повышенная потливость, кожная сыпь, зуд. Лекарственные взаимодействия: усиливает эффект атропина, леводопы, повышает токсичность барбитуратов, морфина и петидина. При сочетании с нейролептиками следует снижать дозу на 50 %, сочетание с препаратами лития может вызвать тяжелый пернициозный невротический синдром. Этанол увеличивает седативную активность. Меры предосторожности: не применять с ингибиторами МАО (следует отменить на 2–3 нед), сультопридом, хлорпромазином, хинидином, с осторожностью назначать одновременно с гликозидами наперстянки и баклофеном. Во время лечения нельзя управлять автотранспортом или работать с движущимися механизмами. С осторожностью применяют у пожилых, истощенных больных, у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердечно – сосудистой системы. Дозы и применение. Назначают внутрь 10–25 мг/сут в 3 приема. При умеренных и тяжелых невротических состояниях до 150 мг/сут. Максимальная суточная доза – 300 мг. Детям старше 12 лет – 0,5 мг/кг массы тела в сутки. Выпускается в капсулах по 10 или 25 мг № 30.

Пипофезин (Pipofezine). Син . Азафен. Трициклический антидепрессант мягкого действия, с умеренной антидепрессивной активностью; хорошо переносится больными; у больных шизофренией не вызывает обострения симптоматики; не усиливает тревогу и страх; не нарушает сон; не обладает кардиотоксическими свойствами. В связи с отсутствием холинолитического действия может назначаться больным глаукомой. Противопоказания: гиперчувствительность; печеночная, почечная и сердечная недостаточность; инфаркт миокарда; ИБС; состояние после острого нарушения мозгового кровообращения; тяжелые инфекционные заболевания; сахарный диабет. Побочные действия: головная боль, головокружение, тошнота, рвота, аллергические реакции. Меры предосторожности. Препарат не следует назначать совместно с ИМАО. После применения последних пипофезин назначают через 1–2 нед. При беременности и грудном вскармливании назначают по строгим показаниям. Дозы и применение. Разовая доза 25–50 мг; средняя суточная доза 100–200 мг. Азафен. Таблетки по 25 мг № 250.

Мапротилин (Maprotiline) ( син. Лудиомил®) – тетрациклический антидепрессант. Механизм действия связан с выраженным и избирательным торможением обратного захвата норадреналина в пресинаптических нейронах коры головного мозга. Лудиомил обладает определенным сродством к центральным альфа-1–адренорецепторам, умеренной ингибирующей активностью по отношению к гистаминовым Н1–рецепторам, оказывает умеренное антихолинергическое действие. Считается, что во время длительного лечения мапротилин меняет функциональное состояние эндокринной системы и нейромедиаторов. Показан при состояниях дисфории или раздражительности, апатии (особенно в пожилом возрасте), при психосоматических расстройствах. Показаниями к назначению лудиомила в общемедицинской практике являются депрессивные состояния различного генеза, в том числе органические, симптоматические, климактерические и инволюционные. Противопоказания: гиперчувствительность, эпилепсия, острая стадия инфаркта миокарда, нарушения проводимости миокарда, аритмии, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы, острая алкогольная интоксикация, отравления снотворными препаратами, центральными анальгетиками, психотропными средствами, выраженные нарушения функции почек и/или печени, кормления грудью. Побочные действия: ортостатическая артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии, нарушения либидо и потенции; гинекомастия, лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, локальные или генерализованные отеки. Меры предосторожности при нарушениях мочеиспускания, стойких запорах, повышенном внутриглазном давлении, заболеваниях сердечно – сосудистой системы. При назначении препарата необходимы контроль психического и неврологического статуса, регулярное исследование состава периферической крови, определение функции почек и печени. Больным с повышенным риском возникновения побочных эффектов со стороны сердечно – сосудистой системы показан регулярный контроль АД и ЭКГ. После применения ИМАО мапротилин назначают через 2 нед.; тот же интервал соблюдают и при замене мапротилина ИМАО. Пациентам, принимающим мапротилин, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психических и двигательных реакций. Лекарственные взаимодействия: уменьшает антигипертензивный эффект гуанетидина, бетанидина, резерпина, метилдопы, клонидина. Усиливает влияние на сердечно – сосудистую систему симпатомиметических препаратов (норадреналина, адреналина, изопреналина, эфедрина и фенилэфедрина и др.) тироксина. Повышает активность этанола. Дозы и применение. Применяется внутрь по 25–75 мг в 1–3 приема. В амбулаторных условиях препарат назначается внутрь по 25 мг 1–3 раза в сутки, или 75 мг в 1 прием. Максимальная доза при амбулаторном лечении 150 мг/сут, при стационарном – 225 мг/сут. При уменьшении депрессивных симптомов разовая доза может быть постепенно снижена до 25–50 мг. В/в суточная доза 25–100 мг капельно в течение 1,5–2 ч (разводят в 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкоза). При достижении антидепрессивного эффекта (через 1–2 нед.) переходят на прием препарата внутрь. Пожилым и соматически ослабленным больным лудиомил назначают в начальной дозе 10 мг 3 раза в сутки или 25 мг 1 раз в сутки. Лудиомил следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями мочеиспускания, стойкими запорами, при повышенном внутриглазном давлении; пациентам с заболеваниями сердечно – сосудистой системы, больным гипертиреозом или получающим препараты щитовидной железы. При лечении необходим регулярный контроль АД, ЭКГ, картины периферической крови. При совместном назначении лудиомила с препаратами, снижающими порог судорожной активности, возрастает опасность развития судорог. Он также уменьшает или устраняет антигипертензивное действие таких препаратов как гуанетидин и бетанизин, резерпин, альфа – метилдопа, клонидин. Лудиомил выпускается в таблетках по 10, 25, 50, 75 мг и в ампулах по 5,0, содержащей 25 мг мапротилина.

Миансерин (Mianserin) Син. леривон, миансан. Препарат обладает выраженной способностью блокировать альфа-2–адренорецепторы и при длительном применении вторично увеличивать высвобождение норадреналина (НА). Профиль психотропной активности препарата состоит из тимоаналептического и седативного эффектов. По силе своего действия относится к «малым» антидепрессантам, что определяет его применение преимущественно в общей медицинской практике. Под его влиянием редуцируются такие симптомы, как тревога, чувство внутреннего напряжения, нарушения сна. По своей способности купировать нарушения сна и тревогу миансерин может конкурировать с транквилизаторами, но в отличие от последних не вызывает привыкания и зависимости. Терапевтическое действие миансерина имеет 4 составляющих, которые развиваются постепенно. В первый день терапии проявляется седативное действие и положительное влияние на сон. В течение первой недели развивается противотревожное действие. Затем в первые две недели терапии проявляется антидепрессивное и антиагрессивное (антисуицидальное) действие. Дозы и применение. В общемедицинской практике рекомендуется применять индивидуально подобранные дозировки, начиная с 30 мг. В редких случаях при лечении миансерином наблюдаются нарушение гемипоэза, судороги, гипомания, гипотензия, артралгии, отеки, гинекомастия, нарушения функции печени, экзантема. Если миансерин назначен больному сахарным диабетом, заболеваниями сердечно – сосудистой системы, с недостаточностью почечных или печеночных функций, то следует контролировать дозы препаратов, включенных в сопутствующую терапию. Больные с закрытоугольной глаукомой или аденомой простаты, принимающие миансерин, должны находиться под постоянным наблюдением. Препарат принимается один раз в день вечером или на ночь. Средняя суточная доза 30–90 мг; пожилым пациентам 30 мг/сут. Леривон (миансерин) выпускается в таблетках по 30 мг.

Миртазапин (Mirthazapin) ( с ин. Ремерон) – близкий по химической структуре к миансерину (6–азамиансерин) препарат. Он слабо блокирует обратный захват НА, является антагонистом пресинаптических и постсинаптических альфа-2–адренорецепторов и постсинаптических С2– и С3–серотониновых рецепторов и, следовательно, избирательно потенцирует воздействие серотонина на С1–серотониновые рецепторы. То есть препарат обладает смешанным НА и серотонинпозитивным действием и практически лишен адренолитических и холинолитических свойств, но обладает умеренным антигистаминным эффектом.

Спектр психотропной активности миртазапина определяется умеренным тимоаналептическим эффектом и седативным компонентом, поэтому он показан при тревожных депрессиях различного генеза. Благодаря своему умеренному седативному действию препарат не актуализирует суицидальные мысли в процессе терапии. Дозы и применение. Миртазапин назначается в дозе 15–30 мг 1 раз в сутки. Эффект развивается постепенно к 2–3 неделе терапии. Но лечение препаратом следует продолжать еще в течение 4–6 месяцев. Среди побочных эффектов отмечаются дневная сонливость, сухость слизистых оболочек, усиление аппетита и увеличение массы тела, тремор, угнетение костномозгового кроветворения. Поскольку изоэнзим Р-450 не участвует в метаболизме препарата, многочисленных лекарственных взаимодействий удается избежать. Не рекомендуется применять препарат в сочетании с ИМАО и в период беременности. Ремерон выпускается в таблетках по 30 и 45 мг.

Тианептин (Tianeptine) ( с ин. Коаксил ) оказывает выраженное антидепрессивное и анксиолитическое действие, занимает промежуточное положение между седативными и стимулирующими антидепрессантами. Тианептин относится к группе антидепрессантов с недостаточно известным механизмом действия (Мосолов,1995). Предполагается, что он, в отличие от других антисеротонинергических препаратов, облегчает обратный захват серотонина пресинаптической мембраной и практически не оказывает влияния на норадренергическую и дофаминергическую системы. Коаксил является единственным антидепрессантом, который повышает обратный захват серотонина. Благодаря изучению коаксила выдвинуто три гипотезы нового концептуального подхода к патофизиологии и терапии аффективных расстройств:

• Возможно, существует два типа депрессии; имеющиеся данные позволяют предполагать, что некоторые формы депрессии связаны с избытком серотонина, а другие – с его дефицитом.

• Депрессия может развиваться в результате скорее избыточной серотонинергической трансмиссии, чем дефицита 5–НТ. Этот избыток может вторично корректироваться антидепрессантами, даже теми, которые исходно подавляют обратный захват серотонина.

• Депрессия может характеризоваться скорее нестабильностью серотонинергической системы, чем избытком или недостатком серотонинергической нейротрансмиссии.

Важно отметить такие свойства коаксила, которые позволяют расширить спектр его применения. Коаксил способен повышать уровень возбуждения пирамидальных клеток СА1 гипокампа и подавлять связанную со стрессом гиперактивность гипоталамо – гипофизарно – надпочечниковой системы, защищать гипокамп от прямого и кумулятивного влияния стрессового воздействия.

По спектру психотропной активности коаксил обладает специфическим анксиолитическим свойством без седации и эффективно воздействует на все проявления депрессии, включая астению, тревогу и широкий круг соматических симптомов, без ущерба для других сфер жизнедеятельности. Он показан при смешанных тревожных и депрессивных состояниях у женщин в период пременопаузы, эффективен при алкогольной депрессии и тревоге, снижает алкогольную мотивацию. В отличие от большинства антидепрессантов коаксил не оказывает влияния на внимание, память и когнитивные функции. Эффективность и переносимость коаксила позволяет рекомендовать его в общемедицинской практике, особенно у пациентов позднего возраста с сопутствующими соматическими заболеваниями. Препарат может назначаться длительно и больным после перенесенных нарушений мозгового кровообращения. Побочные эффекты при назначении коаксила возникают редко и носят быстропроходящий характер. Это гастралгии, абдоминальные боли, сухость во рту, анорексия, тахикардия, экстрасистолия, головные боли, чувство жара, мышечные боли. Однако указанные побочные эффекты встречаются редко и переносятся легче по сравнению с другими антидепрессантами. В общемедицинской практике рекомендуется принимать препарат по 1 таблетке 3 раза в день перед едой. Выпускается коаксил в дозировке по 12,5 мг тианептина в 1 таблетке.

Меры предосторожности: отмену препарата проводят постепенно, снижая суточную дозу в течение 7–14 дней. Тианептин несовместим с ингибиторами МАО. Одновременный прием может привести к развитию коллапса, судорожного синдрома, внезапному подъему АД, гипертермии, смерти. Тианептин назначают только через 1–2 недели после применения ИМАО. Дозы и применение . Рекомендуемая доза 12,5 мг 2–3 раза в день перед едой. Выпускается в таблетках по 12,5 мг № 30.

Эффективность лечения: доза – 150 мг/сут: доза достигается в течение 2–3 дней. При случаях «тяжелой» депрессии (60–75 %). Период полувыведения более 24 часов, следовательно, возможен только один прием в день.

Противопоказания: глаукома, гипертрофия предстательной железы, сердечная недостаточность – при комбинации с неселективными ингибиторами МАО.

Предварительное обследование: ЭКГ, состояние предстательной железы, заключение офтальмолога. В случаях необходимости: состояние щитовидной железы, ЭЭГ.

Возможные осложнения: тахикардия, ортостатическая гипотония, тремор, дизартрия, сухость во тру, запоры, потливость по ночам. Задержка мочи. Редкие осложнения : спутанность сознания у пациентов пожилого возраста, эпилептические припадки, инверсия аффекта – развитие маниакального состояния.

Параметры мониторинга при лечении ТЦА:

• Пульс, АД, физиологические отправления, неврологический статус.

• Состояние сна.

• Контроль за уровнем тревожности.

• Уменьшение заторможенности (риск совершения самоубийства на 10 день).

• Улучшение настроения (на 15–20 день): терапевтическая цель.

• Исчезновение глубокой тоски, меланхолических мыслей, улучшение концентрации внимания.

Длительность лечения антидепрессантами:

• от 6 до 8 недель – первичное лечение,

• от 4 до 6 месяцев – профилактика обострения,

• 18 месяцев и больше – профилактика рецидива при медленном снижении дозы на 25 мг каждые 2 недели.

1.3.2 Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

В многочисленных исследованиях показано, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) равны по эффективности ТЦА, однако лучше переносятся пациентами. Наиболее частые побочные эффекты СИОЗС: тошнота, головная боль, нервозность, нарушения сна и диарея, быстро преходящи. Лучшая переносимость препаратов этой группы делает возможным их использование для лечения пожилых и соматически ослабленных пациентов. Кроме того, по сравнению с ТЦА, СИОЗС имеют более широкие границы безопасности в случае передозировок. К селективным ингибиторам реаптейка серотонина относятся такие препараты, как пароксетин, сертралин, флувоксамин, флуоксетин и циталопрам.

Флуоксетин (Fluoxetine). Син. Прозак, Флуксонил. Препарат полностью лишен антигистаминного, холинолитического и адренолитического эффектов. Препарат обладает отчетливым тимоаналептическим действием с преимущественно стимулирующим компонентом и особенно эффективен при обсессивно – фобической симптоматике. Применяется в основном при депрессиях невротического уровня, в том числе соматизированных и дистимических нарушениях, и неглубоких эндогенных депрессиях с заторможенностью. По данным Мосолова (1995), при применении флуоксетина редукция симптоматики развивается достаточно гармонично, постепенно редуцируются апатический депрессивный аффект, сомато – вегетативные проявления, идеи малоценности и другие симптомы. В общемедицинской практике при нерезко выраженных тревожных депрессиях применение препарата в стандартной дозировке дает отчетливый транквилизирующий эффект. Флуоксетин показан также при обсессивно – фобических расстройствах, синдроме предменструального напряжения, личностной патологии, сопровождающейся чрезмерной раздражительностью и повышенной агрессивностью. Побочные эффекты при применении флуоксетина следующие: диспепсические расстройства, аллергические реакции, нарушения половой функции. Поскольку флуоксетин является достаточно мощным ингибитором активности ферментов цитохромов Р 450 IID6 и Р 450 IIIA4, он может увеличивать клиренс, период полувыведения и уровень содержания в крови всех метаболизирующихся через них лекарственных средств. Ввиду длительного периода полувыведения из организма препарат применяется с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени, почек, при беременности и в период лактации.

Дозы и применение. Препарат применяется 1 раз в день или 1 раз в 2–3 дня в средних дозах от 20 до 40 мг утром вместе с пищей. У пожилых больных препарат может приниматься в дозе 5–10 мг/сут. Клинический эффект развивается от конца 1 недели к 4 неделе терапии, а у некоторых больных через 8–12 недель терапии.

Выпускается в капсулах, содержащих 20 мг флуоксетина гидрохлорида (Прозак), или 10 и 20 мг флуоксетина.

Тразодон (Trazodone). Избирательный ингибитор обратного захвата серотонина; характеризуется умеренными антидепрессивным и транквилизирующим свойствами. Противопоказания: гиперчувствительность; беременность и грудное вскармливание. Побочные действия: повышенная утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение, бессонница, снижение АД, тошнота, рвота, приапизм. Меры предосторожности. При эпилепсии, заболеваниях печени, почек, инфаркте миокарда препарат назначают с осторожностью и по строгим показаниям. Недопустимо применение тразодона, как и других СИОЗС с ИМАО и некоторыми другими лекарствами (фуразолидон, прокарбазин, селегилин). Дозы и применение. Разовая доза 25–50 мг, средняя суточная доза 100–300 мг. Син. Азона. Табл. По 25, 50 и 100 мг. Триттико. Таблетки ретард по 75 и 150 мг.

Флувоксамин (Fluvoxamine). Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС). Оказывает антидепрессивное анксиолитическое и вегетостабилизирующее действие. Не оказывает холинолитического, антигистаминного и адренолитического действия. Не оказывает кардиотоксических и гипотензивных побочных эффектов. Показания: широкий круг депрессивных состояний, обсессивно – компульсивные расстройства. Дозы и применение. Средняя доза 100–200 мг 1 раз в сутки, максимальная доза 400 мг. Син. Феварин. Табл. По 50 и 100 мг.

Сертралин (Sertraline) Син. Золофт®, Стимулотон®. Является мощным селективным ингибитором реаптейка серотонина и не вызывает блокаду мускариновых, серотониновых, адренергических и ГАМК – ергических рецепторов. Основу профиля психотропной активности составляет отчетливое тимоаналептическое действие со слабым стимулирующим компонентом. По темпу редукции депрессивной симптоматики сертралин несколько уступает флуоксетину. Сертралин оказывает положительное действие на больных с тревожными депрессиями и при нарушениях сна. Препарат эффективен при соматизированных и атипичных депрессиях с явлениями булимиии и увеличением массы тела, при обсессивно – фобических расстройствах, у пожилых больных или при сопутствующей соматической патологии без снижения эффективной дозы – 50–200 мг/сут. Из побочных эффектов отмечаются сухость во рту, задержка эякуляции у мужчин, тремор и потливость. Меры предосторожности. Недопустимо применение сертралина с ингибиторами МАО, так как возможно развитие серотонинового синдрома (спутанность сознания, гипоманиакальное состояние, психомоторное возбуждение, озноб, тремор, диарея). С момента прекращения терапии ИМАО до начала терапии сертралином должно пройти не менее 2 нед; после прекращения приема сертралина до начала терапии ИМАО – не менее 5 нед. Препарат назначают с осторожностью при эпилепсии. Дозы и применение. Начальная доза при депрессии и обсессивно – компульсивном расстройстве составляет 50 мг/сут независимо от приема пищи и времени суток. При паническом и посттравматическом стрессовом расстройстве начальная доза может составлять 25 мг/сут. При необходимости доза может быть увеличена постепенно в течение нескольких недель до максимальной – 200 мг/сут. Выпускается в виде таблеток 50 и 100 мг № 28.

Пароксетин (Paroxetine) (с ин. Паксил, Пароксин) – является одним из самых мощных специфических блокаторов обратного захвата серотонина среди СИОЗС. Препарат оказывает тимоаналептическое, анксиолитическое и стимулирующее действие. В отличие от других СИОЗС, пароксетин может с успехом применяться не только при легких, но и при выраженных классических эндогенных депрессиях. Редукция симптоматики происходит с 1 недели лечения. В отличие от флуоксетина, пароксетин не вызывает гиперстимуляции, усиления ажитации или нарушения сна. Он показан при болевом синдроме у больных с диабетической нейропатией и безопасен для больных пожилого возраста. Дозы и применение. Применяемые дозы составляют 10–50 мг/сут. Оптимальной дозой является 20 мг препарата, принимаемого вместе с пищей 1 раз в сутки. Препарат не следует назначать при нарушениях функции печени и почек, в период беременности и лактации. Выпускается в таблетках по 20 мг № 30.

Циталопрам (Citalopram) — in vitro является «стандартом селективности» среди СИОЗС. Он не имеет или имеет очень слабую способность связываться с целым рядом рецепторов, включая гистаминовые, мускариновые и адренергические рецепторы. Этим обстоятельством в значительной степени объясняется отсутствие такого побочного действия, как кардиотоксичность, ортостатическая гипотензия, седативный эффект и сухость во рту. Ципрамил лишь в очень малой степени ингибирует цитохром P 450 IID6 и, следовательно, не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим ферментом. Он не оказывает влияния на проводящую систему сердца и артериальное давление, на гематологические показатели, на функцию печени и почек. Ципрамил не снижает интеллектуальные способности и психомоторные реакции. Поэтому ципрамил является препаратом выбора для лечения депрессий в общемедицинской практике. Он превосходит по скорости наступления эффекта типичные СИОЗС, не токсичен и не приводит к летальному исходу даже при значительной передозировке. Удобен в применении и может использоваться для профилактики депрессий. Дозы и применение . Ципрамил принимается 1 раз в сутки независимо от приема пищи, в любое время суток. Начальная доза 20 мг. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и тяжести депрессии доза может быть увеличена до 60 мг. В общемедицинской практике и пожилым пациентам назначается внутрь по 20–40 мг в сутки на один прием. Выпускается в таблетках по 20. № 14, 28, 56 и 40 мг № 28.

Эсциталопрам (Escitalopram) С ин. Ципралекс® – S – энантиомер рацемического препарата циталопрама. Препарат представляет собой высокоселективный СИОЗС, действующий путем специфического конкурентного подавления мембранного транспортера серотонина. Исследования продемонстрировали эффективность эсциталопрама в дозе 10–20 мг/сут в лечении депрессии при более высокой эффективности и более ранней коррекции симптоматики по сравнению с циталопрамом. Эффективность эсциталопрама сравнима с эффективностью венлафаксина. Доказано, что эсциталопрам в дозе 10–20 мг/сут достоверно корригирует симптомы тревоги и депрессии у больных с тяжелым депрессивным расстройством, а также обуславливает более быстрое устранение тревожной симптоматики по сравнению с циталопрамом. Препарат также эффективен при панических атаках и генерализованном тревожном расстройстве. Неблагоприятные явления, которые могут возникать на первых неделях лечения, уменьшаются в процессе терапии. Противопоказания: беременность и кормление грудью. Выпускается в табл. 10 и 20 мг № 28.

Показаниями к назначению СИОЗС являются депрессивные состояния, обсессивно – компульсивное расстройство, паническое расстройство.

Противопоказания: в сочетании с ИМАО и суматрифтаном вызывает соротониновый синдром, выражающийся в повышении температуры тела и кровяного давления, состоянии спутанности, диарее.

Нежелательные эффекты. Не обладает антихолинергическим действием, но обнаруживает следующие побочные эффекты:

• Со стороны пищеварительного тракта (тошнота, рвота, диарея).

• Кожные высыпания.

• Нарушение сексуальных функций (10–15 %).

• Раздражительность, скачка идей при повышении дозы.

• Гипонатриемия.

• Гипогликемия у больных, которые получают лечение по поводу сахарного диабета.

• Экстрапирамидная симптоматика: тремор, повышение мышечного тонуса (0,5–1 %), особенно у лиц пожилого возраста.

• Взаимодействует с антивитаминами К (необходимо снижать суточные дозы) и бета – блокаторами в процессе печеночного метаболизма.

Совместимость лекарственных препаратов. СИОЗС могут усиливать экстрапирамидную симптоматику, вызванную нейролептиками:

• Потенцируют действие карбамазепина (Финлепсин, Тегретол) – передозировка.

• Усиливают действие пероральных антикоагулянтов – кровоизлияния.

• Потенцируют действие имипраминовых препаратов с угрозой возникновения судорог – интоксикация.

• В комбинации с литием – повышенный риск развития серотонинового синдрома.

1.3.3 Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Из необратимых ингибиторов МАО в настоящее время известным остается только ниаламид ( нуредал). Главная характеристика необратимых ИМАО – выраженный стимулирующий эффект, обусловленный пролонгированным блокирующим действием. В этом отношении они представляют собой переходную группу между тимоаналептиками и психостимуляторами. По сравнению с классическими ТЦА, необратимые ИМАО более эффективны при невротических и реактивных депрессиях, сопровождающихся тревогой и обсессивно – фобической симптоматикой, а также при атипичных депрессиях. Однако использование ИМАО ограничено в связи с неблагоприятным взаимодействием с пищевым тирозином, содержащимся в таких продуктах, как вино, пряности, копченное мясо. Это взаимодействие может вызвать потенциальную угрозу жизни из‑за повышения температуры, гипертонического криза, инфаркта миокарда или инсульта. Таким образом, ИМАО обычно используются только специалистами и только в тех случаях, когда ни ТЦА, ни антидепрессанты нового поколения не дали положительного результата.

Селективные обратимые ингибиторы МАО – А немногочисленны и характеризуются кратковременным блокирующим действием.

Моклобемид (Moclobemide) Син. Аурорикс. Этот препарат, в основном, ингибирует МАО – А. В преклинических испытаниях моклобемид показал отсутствие токсического действия на функции печени, а также взаимодействия с пищевым тирозином.

Аурорикс показан при атипичных депрессиях , которые распространены в популяции с частотой 0,7 %. Диагноз атипичной депрессии (DSM‑IV) ставится в следующих случаях:

• если эти черты доминируют в течение последних 2–х недель большого депрессивного эпизода;

• если в течение последних двух лет имеет место дистимическое расстройство;

• если присутствуют следующие признаки:

а) реактивность настроения (например, настроение улучшается в ответ на действительные или потенциальные позитивные события);

б) два или более симптома из следующих: значительное увеличение веса тела или повышение аппетита; гиперсомния; «свинцовый паралич» (т. е. ощущение тяжести, «наполненности свинцом» в руках и ногах); устойчивый модус повышенной чувствительности к межперсональному общению, не ограничивающийся только периодами сниженного настроения, что приводит к значительному нарушению социальной и трудовой активности;

в) состояние не удовлетворяет одновременно критериям Большого депрессивного эпизода с преобладанием меланхолических или кататонических черт.

Для лечения больных с атипичной депрессией применяются высокие дозы моклобемида (до 500 мг/сут). Обычно к концу первой недели лечения препаратом больные отмечают повышение активности, уменьшение астении, некоторое улучшение настроения. Они меньше фиксированы на своих соматических жалобах и более спокойно реагируют на внешние стрессоры. В резистентных случаях обратимые ИМАО можно сочетать с СИОЗС (флуоксетин, сертралин, ципрамил). Поскольку симптоматика при атипичных депрессиях редуцируется медленно, курс лечения должен продолжаться до 6 месяцев. Дозы и применение. Аурорикс выпускается в таблетках по 150–300 мг моклобемида. Начальная доза 300 мг/сут внутрь после еды. При тяжелых депрессиях дозу увеличивают до 600 мг/сут в 2–3 приема. Увеличение дозы проводят не ранее, чем через 1 нед после начала лечения. Препарат хорошо переносится пожилыми и соматически ослабленными больными. При тяжелом поражении функции печени суточную дозу аурорикса следует снизить до 1/2–1/3 обычно рекомендуемой дозы. Аурорикс. Табл. 150 и 300 мг № 30 и № 100.

Пиразидол (Pirazidoli). Син. Пирлиндол®, Нормазидол® — производное индола. Оригинальный отечественный препарат (Машковский, Авруцкий, 1975). Блокирует обратный захват норадреналина, в меньшей степени серотонина, и в то же время обратимо ингибирует активность МАО – А (полное восстановление фермента в печени происходи через 6 часов, в мозге – через 24 часа). Отличается от ТЦА меньшей общей токсичностью, но усиливает эффект симпатомиметических аминов, а также блокирует серотониновые и альфа-1–адренорецепторы. Особенностью психотропного действия препарата является сбалансированность. При заторможенных депрессиях с вялостью, подавленностью, адинамией он действует активирующе, а при тревожных депрессиях – седативно. Седативное действие препарата проявляется несколько позднее тимоаналептического и стимулирующего эффектов, поэтому в начале лечения может создаться впечатление о преобладании у препарата активирующих свойств. Выраженное вегетостабилизирующее действие препарата позволяет рекомендовать его при лечении больных с атипичными соматизированными формами депрессии (Мосолов с соавт., 1990). Хороший результат достигается при лечении пиразидолом больных шизофренией с апато – абулической симптоматикой.

Отсутствие холинолитических побочных эффектов позволяет применять пиразидол у депрессивных больных с соматической патологией, в том числе при инфаркте миокарда, у физически ослабленных пациентов, стариков, детей, при глаукоме, аденоме предстательной железы и т. д.

При повышенной чувствительности может наблюдаться сухость во рту, тремор рук, тахикардия, тошнота, головокружение. Эти явления быстро проходят при снижении дозы препарата. Дозы и применение . Пиразидол назначается внутрь, начальная доза составляет 50–100 мг/сут., ее постепенно увеличивают по 25 мг/сут до 150–300 мг/сут. Терапевтический эффект развивается постепенно к 7–14 дню лечения. После его достижения дозу препарата постепенно снижают в течение 2–4 месяцев. Пиразидол сочетается с нейролептиками и транквилизаторами. Выпускается в таблетках по 50 мг.

Бефол (Befol)  – российский препарат, обладающий антидепрессивной активностью со стимулирующим эффектом. Является обратимым ИМАО типа А с избирательным действием на дезаминирование серотонина, т. е. обладает отчетливым центральным серотонинпозитивным действием, как и СИОЗС. В отличие от пиразидола препарат не блокирует обратный захват моноаминов.

По своему психофармакологическому профилю бефол следует отнести к «малым» тимолептикам, показанным при циклотимической, соматогенной и невротической депрессиях. Препарат наиболее показан при лечении больных с анергическими, астеническими, сомато – вегетативными, ипохондрическими, климактерическими депрессиями. Препарат хорошо сочетается с другими психотропными средствами. Противопоказания и побочные действия не установлены. Дозы и применение . Назначается внутрь в утренние и дневные часы по 10 мг. В случае необходимости дозу увеличивают до 100–120 мг. Выпускается в таблетках по 10 мг, раствор для инъекций 0,25 %-2,0 мл.

• Не сочетать с имипраминовыми препаратами, анестетиками, препаратами морфия, СИОЗС, продуктами, содержащими тирамин.

• Осложнения: выраженная артериальная гипо– или гипертензия, некроз печеночной ткани.

Совместимость с другими препаратами:

• С СИОЗС – серотониновый синдром (гипертермия, артериальная гипертензия, спутанность сознания).

• Следует проявлять осторожность при назначении симпатомиметических средств.

• О совместимости с нейролептиками, литием и карбомазепином известно немного.

1.3.4 Атипичные антидепрессанты и антидепрессанты с новыми свойствами

Велбутрин (Wellbutrinum SR)  – бупропиона гидрохлорид является селективным ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина, практически не влияет на захват серотонина и на активность МАО. Таблетки Велбутрина SR обеспечивают замедленное высвобождение действующего вещества, что препятствует созданию пиковых концентраций препарата в плазме и в биологических средах организма. Лечение велбутрином устраняет дефицит активности в паралимбических зонах: области передней сингулярной извилины, зоне средней префронтальной коры и правого переднего островка при переходе от бодрствования к фазе быстрого сна. Препарат обладает психостимулирующим эффектом. Однако в результате многолетних наблюдений получены доказательства того, что Велбутрин имеет чрезвычайно низкую индукцию перехода депрессии в манию, что делает его антидепрессантом выбора при лечении пациентов с биполярными расстройствами. Уникальный эффект воздействия Велбутрина на катехоламиновые нейромедиаторные системы приводит к особо выраженному позитивному влиянию на ангедонию, что может быть особенно ценно при лечении пациентов с анергией, ангедонией и выраженными вегетативными колебаниями. Переносимость и побочные эффекты. Велбутрин не оказывает неблагоприятных воздействий на сердечно – сосудистую систему, не влияет на сократимость миокарда, проводящую систему сердца, ритм и имеет незначительное влияние на АД. Велбутрин – один из немногих антидепрессантов, не приводящих к повышению массы тела и значительно реже вызывает сексуальные нарушения, как у мужчин, так и у женщин. Дозы и применение. Начальная доза 150 мг/сут. Таблетки Велбутрина принимать целыми, не разламывать и не разжевывать.

Венлафаксин, Велаксин® (Velaxin)  – является первым имеющимся в распоряжении антидепрессантом структурально нового (ИОЗС и НА) класса лекарств. Он напоминает трициклики по своей способности ингибировать пресинаптический обратный захват как серотонина, так и норадреналина, до клинически значимой степени. Тем не менее, он не оказывает существенного воздействия на другие рецепторные системы, включая холинергические, адренергические и гистаминергические, которые ответственны за большинство нежелательных побочных эффектов и токсичность, связанную с применением антидепрессантов. Он обладает необычным свойством после однократной дозы уменьшать бета – норадренергическую способность к реагированию, что приводит к предположению, что он может иметь более раннее начало терапевтического действия, чем традиционные антидепрессанты. Клинические исследования свидетельствуют о том, что венлафаксин также эффективен как и другие антидепрессанты, но может оказывать более быстрый антидепрессивный эффект при применении в высоких дозах. Противопоказания: гиперчувствительность, одновременный прием ИМАО, тяжелые нарушения функции почек или печени; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность для этой возрастной группы не доказаны); период лактации. Безопасность применения венлафаксина при беременности не доказана, поэтому применение во время беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода. Особые указания. Как и при лечении другими антидепрессантами, резкое прекращение терапии венлафаксином (особенно после высоких доз препарата) может вызвать симптомы отмены, в связи с чем рекомендуется перед отменой препарата постепенно снизить его дозу. У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение артериального давления, в связи с чем рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в период подбора или повышение дозировки. Дозы и применение . При легкой и умеренной депрессии: 37,5 мг 2 раза в день; через 2 недели 75 мг 2 раза в день, если необходимо. При тяжелой депрессии: 75 мг 2 раза в день; затем увеличивать суточную дозу на 75 мг каждые 3–4 дня. Максимальная доза 375 мг/сут. Форма выпуска. Таблетки 37,5 мг № 28 и 75 мг № 28.

Иксел (Milnaciprani hydrochloridi)  – неселективный ингибитор обратного захвата серотонина (5НТ2) и норадреналина (НА). В отличие от ТЦА иксел не имеет сродства с холинергическими (мускариновыми), адренергическими или гистаминергическими Н1–рецепторами. Иксел хорошо абсорбируется при приеме внутрь. Биодоступность составляет 85 % и не зависит от характера и режима питания. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. (Tmax) после назначения. После однократного приема 50 мг она составляет примерно 120 нг/мл. После повторных приемов равновесие достигается за 2–3 дня. Связывание с белками плазмы слабое. Метабилизм иксела ограничивается конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения составляет 8 ч. Выводится преимущественно почками с секрецией почечными канальцами неизмененного препарата. После неоднократных приемов иксел полностью выводится из организма через 2–3 дня после отмены препарата. По результатам клинических испытаний иксел (милнациппран) в капсулах по 25 и 50 мг является эффективным, хорошо переносимым антидепрессантом с невыраженным активирующим эффектом, без седативного действия. Отличительной особенностью антидепрессанта иксел является: широта действия, обусловленная преимущественным воздействием на депрессивные состояния с астеническими, адинамическими, анергическими расстройствами, независимо от диагностических критериев; быстрота наступления терапевтического действия; гармоническое воздействие на обратную динамику отдельных психопатологических расстройств; хорошая переносимость, выражающаяся в незначительном числе и малой выраженности нежелательных явлений; возможность использования препарата у больных с различными соматическими расстройствами; минимальное воздействие с лекарственными препаратами и алкоголем; предпочтительность пациентов к приему этого препарата по сравнению с другими антидепрессантами. Иксел наиболее эффективен при лечении легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств, что позволяет рекомендовать его широкое применение в амбулаторной практике и лечении психосоматических расстройств. Депрессивные больные, пролеченные икселем, отмечают уменьшение нарушений сна. Дозы и применение. Капсулы по 25 и 50 мг действующего вещества. Эффективные дозы препарата колеблются в широких пределах от 50 до 150 мг/сут.

Агомелатин (Agomelatin). Син. Мелитор® – агонист мелатониновых МТ1– и МТ2–рецепторов и антагонист серотониновых 5–НТ2С – рецепторов – реализует совершенно новый подход к лечению депрессии. Кроме его действия как антагониста серотониновых 5–НТ2С – рецепторов, что характерно для ряда антидепрессантов, основной инновацией этого препарата являются хронобиотические эффекты за счет влияния на циркадную систему. В клинических исследованиях была показана эффективность лечения большой депрессии стандартными дозами (25 мг/сут) Мелитора (агомелатина). Результаты сравнительного исследования эффективности амбулаторного лечения больных с депрессией агомелатином (25–50 мг/сут) и венлафаксином (75–150 мг/сут) свидетельствуют о том, что уже на первой неделе лечения агломелатин, кроме сопоставимого антидепрессивного эффекта, демонстрировал существенно более выраженный и быстрый эффект наступления сна и повышал качество сна (по данным анкеты оценки сна Лидского университета). Оказалось, что агломелатонин увеличивает продолжительность медленноволнового сна и не влияет на длительность REM – сна. Он способствует облегчению засыпания и улучшению качества сна, не вызывая сонливости днем. Агомелатин хорошо переносится и не имеет значительных побочных эффектов . В частности, он не нарушает сексуальную функцию, что характерно для СИОЗС и ИОЗСН. Высокий антидепрессивный эффект препарата не зависит от его положительного влияния на сон и тревожность, поскольку эффективность была убедительно продемонстрирована. Преимущество агомелатина в виде улучшения сна без сопутствующих симптомов дневной седации положительно отличает его от ТЦА и миртазапина, для которых данные нарушения в дневное время характерны из‑за их мощного гистаминергического действия. Синдром отмены, по сравнению с другими антидепрессантами, у него минимален. Агомелатин не вызывает побочных эффектов в виде сексуальных расстройств, благодаря его уникальному рецепторному профилю действия. Для амбулаторного лечения рекомендуемая доза Мелитора 25–50 мг/сут.

Адеметионин (Ademetionine). Син. Гептрал® – современный и безопасный препарат, применяемый в гастроэнтерологии для лечения внутрипеченочного холестаза и в психиатрии для лечения депрессивных состояний. Адеметионин играет важную роль как донор метильных групп в метаболизме живых клеток. Синтез и метаболизм биогенных аминов связан с обменом адеметионина. С одной стороны, адеметионин непосредственно вовлечен в синтез катехоламинов. С другой стороны, адеметионин может влиять на метилирование мембранных фосфолипидов, что способствует изменению вязкости мембраны и функции рецепторов. В отличие от других антидепрессантов адеметионин стимулирует образование нейротрансмиттеров. Несмотря на многие неясности в патогенезе депрессий, достоверно известно, что адеметионин проникает через гематоэнцефалический барьер, стимулирует синтез дофамина, восстанавливает изменения уровня нейротрансмиттеров и чувствительность рецепторов у больных с депрессиями, улучшает процессы метилирования в фолатном цикле.

По спектру психотропной активности гептрал эффективен при лечении непсихотических депрессий, определяемых термином «соматизированная дистимия». Улучшение в процессе терапии гептралом наступают со 2–ой недели, что проявляется редукцией соматизированных расстройств и одновременно собственно гипотимии. Субъективно действие препарата характеризуется нормализацией мышечного тонуса, повышением активности, улучшением переносимости нагрузок и способности испытывать удовольствие. При применении других антидепрессантов для лечения соматизированной дистимии, в отличие от гептрала, синергической редукции депрессивной и соматопсихической симптоматики не наступает. Поэтому гептрал является средством первого выбора в этих случаях. Он применяется также для лечения алкоголизма, особенно депрессивных состояний у больных с алкогольным абстинентным синдромом. Направленность действия анксиолитическая и антидепрессивная. При применении гептрала отсутствуют побочные эффекты и осложнения. Дозы и применение . Выпускается в виде таблеток в оболочке и во флаконах с лиофилизатом, содержащих 400 мг катиона адеметионина. В ампулах с растворителем находится 5 мл L – лизин – буферного раствора каустической соды. При интенсивной терапии в/м или в/в медленно вводят содержимое 1–2 флаконов в сутки в течение первых 2 или 3 нед. лечения, поддерживающая терапия – по 2–4 таблетки в сутки.

S – метилметионин (витамин U) является активированной формой метионина и основным донором метильных групп в процессе трансметилирования, с чем связан его липотропный эффект.

Препарат эффективен у 75 % больных эндогенной депрессией в рамках биполярного аффективного расстройства и существенно повышает эффективность ТЦА. Терапевтические дозы варьируют от 200 до 600 мг/сут. Курс лечения 1–2 мес. Отмена препарата постепенная во избежание рецидива депрессии.

Триптофан – аминокислота, предшественник 5–окситриптофана. Применяется в дозе 3–16 г/сут. Оказывает положительный эффект при эндогенной депрессии в 50 % случаев. При биполярном течении аффективного психоза эффективность триптофана выше. Терапевтический эффект достигается через 1–2 нед. терапии, а затем истощается. Наиболее эффективным оказывается применение триптофана с ИМАО или солями лития. Триптофан способствует улучшению качества сна и уменьшает болевую чувствительность. Побочные явления редки.

5–окситриптофан – аминокислота, непосредственный предшественник серотонина. При эндогенных депрессиях положительный результат был достигнут почти у 2/3 больных. Лучшие результаты достигаются при сочетании 5–окситриптофана с карбидопа, ингибиторами МАО или ТЦА. Применяемые терапевтические дозы варьируют от 200 до 3000 мг/сут. Период полураспада составляет 6 часов.

L – дофа – непосредственный предшественник катехоламинов (дофамина и норадреналина). В основном L – дофа идет на синтез дофамина, а не норадреналина. Многочисленные исследователи считают, что препарат оказывает антидепрессивный эффект преимущественно у больных заторможенными формами эндогенной депрессии с биполярным течением (60 %). При назначении препарата возможен запуск феномена «быстрой цикличности» и растормаживающего эффекта. У 1/3 больных терапевтический эффект оказывается нестойким.

Дозы и применение : дозу наращивают постепенно по 0,25 г. в день, и доводят через 10–14 дней до 3–4 г/сут. Терапевтическую дозу необходимо поддерживать в течение 1–2 месяцев до полного исчезновения депрессивной симптоматики. Затем дозу постепенно снижают.

Комбинированные перпараты:

Наком (Синемет)  – содержит в одной таблетке 250 мг L – дофа и 25 мг карбидопа.

Мадопар 100 мг или 200 мг L – дофа и, соответственно, 25 или 50 мг бенсеразида.

Применение комбинированных препаратов позволяет существенно сократить терапевтическую дозу леводопа и уменьшить побочные явления. Для накома она обычно составляет 4–6 таблеток в сутки, для мадопара – 125 – 4–8 капсул.

Леводопа противопоказана при выраженном атеросклерозе, гипертонической болезни, декомпенсации эндокринных, почечных, печеночных, сердечно – сосудистых, легочных заболеваний, закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови и повышенной чувствительности к препарату. Нельзя применять леводопа одновременно с ИМАО или их прием следует прекратить за 2 недели до назначения леводопа. Во время лечения больной не должен принимать вит. В: (пиридоксин), который блокирует действие L – дофа. Эффект препарата снижается под влиянием папаверина.

L – тирозин – аминокислота, предшественник леводопа. В дозе 100 мг/кг массы тела в сутки эффективен при заторможенных формах эндогенных депрессий – «дофаминзависимых депрессиях».

Фениланин – предшественник тирозина, обнаруживает отчетливые антидепрессивные свойства при лечении больных с униполярной эндогенной депрессией. Терапевтические дозы варьируют от 50 мг до 600 мг/сут. Положительные результаты получены при лечении синдрома гиперактивности и дефицита внимания у детей.

Выбор антидепрессанта полностью зависит от факторов, обеспечивающих соблюдение режима лечения. Соблюдение режима лечения важно по следующим причинам:

• характер болезни, включающий такие симптомы, как снижение мотивации и чувство безнадежности предполагает, что пациент с депрессивным расстройством будет склонен к несоблюдению режима лечения;

• пролонгированный период между началом лечения и его ощутимыми результатами может оказаться очень травматичным для пациента;

• долгосрочная терапия, широко рекомендуемая в настоящее время для больных с риском рецидивов, повышает вероятность несоблюдения режима лечения; скорее всего больные будут пропускать прием лекарств в то время, когда они не чувствуют болезненных симптомов.

Социальная стигматизация больных психическими расстройствами во многих обществах может привести к отказу от приема лекарств.

Учитывая сравнимую эффективность имеющихся препаратов и высокую значимость соблюдения пациентом режима лечения, факторы, определяющие выбор антидепрессанта таковы:

• Краткосрочные и долгосрочные побочные эффекты.

• Другие факторы, влияющие на обеспечение соблюдения пациентом режима лечения, такие как режим приема препарата (предпочтительно один раз в день), влияние побочных эффектов на образ жизни пациента (например, седативный эффект, специальная диета), стоимость лечения.

• Сопутствующие соматические заболевания (например, болезнь сердца, которая может повысить риск неблагоприятного действия определенных препаратов).

• Предыдущий негативный или позитивный опыт лечения пациента антидепрессантами.

• Эффективность лечения антидепрессантами ближайших родственников больного.

• Возраст пациента.

• Опыт работы врача с различными препаратами.

• Предпочтения пациента.

Существуют некоторые особые случаи, определяющие выбор антидепрессанта:

Сердечно – сосудистые заболевания

Хотя стандартные дозы ТЦА могут хорошо переноситься больными с сердечно – сосудистыми заболеваниями, эти препараты могут вызвать аритмии и ортостатическую гипотензию, особенно при применении их в высоких дозах. СИОЗС, следовательно, предпочтительнее для пациентов с тяжелыми сердечно – сосудистыми заболеваниями.

Эпилепсия.

Единственными антидепрессантами, значительно снижающими порог судорожной готовности, являются ингибиторы МАО первого поколения, возможно также, что новые антидепрессанты дают лучший эффект, чем ТЦА.

Передозировка.

Пациенты, для которых риск передозировки препарата высок, должны проходить лечение СИОЗС, поскольку у них, по сравнению с ТЦА, граница безопасной передозировки много шире.

Гериатрические пациенты

При лечении пожилых больных использовать СИОЗС в целом предпочтительнее, чем ТЦА, по следующим признакам: седация и постуральная гипотензия, вызываемая приемом ТЦА, повышает риск падений и переломов бедра у пациентов старше 65 лет на 60 % (Ray et al, 1991); задержка мочеиспускания может вызвать осложнения у пожилых больных с доброкачественной гипертрофией простаты; повышается риск спутанности сознания, нарушения памяти и нечеткость зрительного восприятия, связанные с приемом ТЦА.

Больные с коморбидным обсессивно – компульсивным расстройством

Для пациентов с сочетанием депрессивного и обсессивно – компульсивного расстройства могут быть выбраны препараты, эффективные при обоих заболеваниях: СИОЗС и кломипрамин.

Атипичные депрессии.

Для больных с симптомами атипичного депрессивного расстройства ИМАО, обратимые ИМАО (пиразидол) и атипичные антидепрессанты (гептрал, коаксил) более эффективны, чем ТЦА.

Взаимодействие препаратов

Все имеющиеся антидепрессанты потенциально способны взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Например, ТЦА не должны использоваться вместе с антиаритмическими препаратами или ИМАО. СИОЗС потенциально опасны в сочетании с ИМАО, а применение ИМАО должно исключать прием сосудосуживающих, противоотечных средств и тираминсодержащих продуктов.

Когда антидепрессант выбран и начато лечение, пациент должен проходить контроль еженедельно. В лечении депрессий выделяют три этапа: активной терапии, продолженного лечения и поддерживающей терапии. Для профилактики депрессий, наряду с нормотимиками, рекомендуется использовать СИОЗС.

Типичные терапевтические ситуации

1.  Лечение «большой депрессии»

Терапия «первой линии»

Венлафаксин 75 мг/сут. Эффективная доза 150 мг/сут. Максимальная доза 375 мг/сут.

или

Пароксетин 20 мг внутрь 1 раз в сутки. Максимальная доза 50 мг/сут.

или

Сертралин 50 мг внутрь 1 раз в сутки утром. Увеличение дозы постепенное до 200 мг/сут.

или

Флуоксетин 20 мг внутрь 1 раз в сутки.

или

Циталопрам 20 мг внутрь 1 раз в сутки утром.

Терапия «второй линии»

• ТЦА 50–75 мг внутрь на ночь, увеличивая дозу каждые 2–3 дня до 200–250 мг/сут.

или

• Миансерин 30–60 мг внутрь на ночь, затем повышая дозу к 7 дню до 60–120 мг на ночь.

или

• Селективные ИМАО. Пиразидол (Нормазидол) 50–100 мг. Оптимальная доза 150–300 мг/сут.

2.  Лечение генерализованного тревожного расстройства (ГТР) при долговременной терапии

• Венлафаксин с модифицированным высвобождением 75 мг внутрь утром после еды; дозу постепенно повышают, с учетом эффективности и переносимости, до 225 мг/сут

или

• Буспирон 5 мг внутрь 3 раза в сутки, повышая затем дозу до 20 мг 3 раза в сутки. Средняя дневная эффективная доза составляет 20–25 мг.

3.  Лечение панического расстройства с агорафобией и без агорафобии

Терапия «первой линии»

• Пароксетин 10 мг внутрь утром после еды, с дальнейшим увеличением дозы в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости до 40–60 мг/сут.

или

• Сертралин 25 мг внутрь утром после еды, с дальнейшим увеличением дозы в зависимости от эффекта и переносимости максимум до 200 мг/сут.

Терапия «второй линии»

• Альпразолам 0,25–6 мг/сут внутрь в 2–4 приема.

• ТЦА

• ИМАО

• Этифоксин (Стрезам®)

• Флуоксетин

• Пароксетин

• Сертралин

• Циталопрам

• Кломипрамин

5. Энурез

• Кломипрамин

6 Болевые синдромы

• СИОЗС

• Кломипрамин.