ГЛАВА 5 Голод

ГЛАВА 5

Голод

Между пристрастием и компульсивностью[21] существует одно очень важное различие. Будь вы профессор или невежда, обратите на это внимание. Но откуда берется компульсивность? Из первобытной мрачной пещеры, которой недоступен свет костра.

Хайден Каррут, американский поэт

Руди Лейбл невысок, ладно скроен и ироничен. На широкий байроновский лоб, слегка исчерченный морщинами, падает непокорная прядь. Как любитель он увлечен историей, читает труды по этой тематике, речь его точна и безошибочна. Руди окончил полный курс по англо-американской словесности, особенно неравнодушен к поэзии, обожает стихи Эмили Дикинсон и Дилана Томаса. Благоволит к галстукам-бабочкам. В выдвижном ящике стола держит шприц для перезаправки авторучек. Беспокойный и экспансивный интеллект выделяют Лейбла даже в нетривиальной среде биохимического сообщества, где ценится парадоксальность мышления, а широта интересов не редкость, а скорее норма. Это Лейбл цитировал фростовских «Двоих бродяг в распутицу» на прощальной вечеринке Дута Колемана.

Лейблу было уже тридцать восемь, когда в 1979 г., за несколько месяцев до Фридмана, он обосновался в Университете Рокфеллера. Человек семейный, до этого он работал в государственной медицинской системе. В медицинской школе Руди изучал психиатрию и какое-то время всерьез намеревался заняться психоанализом. Но в конечном счете отказался от карьеры психоаналитика: «Я понял, что ни Фрейд, ни Юнг не в силах вытащить людей из пропасти». Лейбл предпочел сконцентрироваться на вещах более очевидных, на предотвращении проблем, на том, чтобы удержать людей от падения в эту самую пропасть. С этой целью он решил специализироваться в области педиатрии и эндокринологии. Руди стремился докопаться до сути, хотел скорее предупреждать болезни, нежели лечить их. Его занимали биология и генетика ранних этапов развития человека: «Изучая врожденные ошибки метаболизма, эти жестокие шутки природы, мы сможем многое узнать о человеческом организме — в плане не только физическом, но и психическом». Лейбл стал эндокринологом Массачусетской больницы в Бостоне. Затем, в период позорной Вьетнамской войны, два года служил врачом на военной базе. Вернулся — и поступил в Детскую больницу Бостона. Там он и познакомился с Филипом Портером, заведующим кафедрой педиатрии Кембриджской городской больницы. Одновременно Филип возглавлял отдел педиатрии в городском управлении здравоохранения.

Кембридж, штат Массачусетс, по праву славен своими знаменитыми учебными заведениями.[22] Но за пределами священных академических стен город страдает от урбанистических бед. От бедности и ее последствий. Убогое жилье, скученность, распространение наркотиков, семейные склоки, жестокое обращение с детьми, высокий уровень преступности. Будучи руководителем одного из местных органов здравоохранения, Портер организовал в городе службу патронажных медсестер. Они посещали школы, проводили вакцинацию, консультировали беременных девочек-подростков и пожилых, потрепанных жизнью матерей, обучали уходу за новорожденными и, что очень важно, принимали вызовы на дом. Кроме английского, им приходилось говорить на португальском, гаитийском креольском (креолизованном французском), испанском и китайском языках.

Лейбл был глубоко этим всем потрясен. Как заместитель заведующего отделением педиатрии Кембриджской городской больницы он работал над проблемами питания и всеобщей иммунизации и участвовал в подготовке и внедрении одной из первых национальных программ для женщин, детей и новорожденных. В отличие от многих коллег, Лейбл питал отнюдь не сиюминутный интерес к вопросам питания, ибо достоверно знал о пагубном воздействии недоедания на здоровье. Еще в ранних исследовательских работах Лейбл указывал на тревожную связь между низким содержанием железа в организме и трудностями с учебой у детей. Его поразило то негативное влияние, которое оказывал на мозг даже самый незначительный дефицит питательного микроэлемента. Руди совершенно справедливо полагал, что и прочие питательные вещества могут иметь не меньшее значение. С другой стороны, через его руки опытного эндокринолога прошло огромное количество пациентов, страдающих тучностью, и он все больше и больше стал интересоваться физиологией и этиологией ожирения. Приступив к лабораторному исследованию грызунов, имеющих патологический вес, Лейбл убедился в их коренных отличиях от обычных особей. Оставалось понять причину и выяснить, не распространяется ли она и на людей. Руди подошел к проблеме гораздо серьезнее, чем большинство коллег, ибо видел, что ожирение может сотворить с детьми.

Особенно взволновал его один случай. Прохладным весенним вечером 1977 г. в клинику привели пятилетнего Рэндалла. Мальчику уже поставили диагноз — патологическое ожирение. Лейбл провел обычный осмотр, не обнаружил ничего, выходящего за рамки диагноза, и приступил к уже привычной беседе, произнося дежурные фразы: ничего страшного нет, просто мальчику надо перестать стыдиться своего состояния, регулярно заниматься спортом и есть поменьше сладкого — тогда все образуется. Послушав врача две-три минуты, мать ребенка обожгла его ненавидящим взглядом, схватила сына в охапку и процедила сквозь зубы: «А ну-ка, Рэндалл, пошли отсюда! Этот доктор не нюхал дерьма». Они покинули кабинет, а Руди с глубоким стыдом должен был признать правоту матери. Ни он, ни другие врачи действительно не знают, как лечить ожирение. На сегодняшний день единственные рекомендации — благодушные и бессмысленные клише о режиме питания и физических упражнениях. С неменьшим успехом можно прописать кровопускание или пиявок — пользы будет ровно столько же, и Лейбл прекрасно это осознавал.

Для Руди наступило время тяжелых душевных метаний. Он сам себе напоминал героев Достоевского. И именно тогда ему посчастливилось попасть на лекцию Итана Аллена Симса, профессора медицинского колледжа при Вермонтском университете, изучавшего в тот период связь между ожирением и диабетом второго типа. Симс задался целью выяснить, чем являются метаболические различия, обнаруженные между толстыми и худыми людьми, — причиной или следствием их телесной конституции. Проще говоря, он хотел знать, является ли склонность к полноте врожденным или приобретенным качеством.

Дабы ответить на вопрос, Итан решил набрать группу стройных волонтеров, готовых есть, есть и есть, а потом, когда они наберут излишки веса, снова перевести их на нормальный режим питания и посмотреть, что из этого выйдет. На счастье Симса, неподалеку оказался неиссякаемый источник подопытных объектов — Вермонтская государственная тюрьма. Многие ее заключенные с радостью согласились набивать брюхо во имя науки. Поначалу добровольцы с энтузиазмом поглощали двойные порции ежедневного рациона и не без удовольствия толстели на дармовщину, но вскоре их аппетиты стали уменьшаться. У большинства заключенных возникли чрезвычайные трудности с набором веса. Некоторые волонтеры выбыли из числа испытуемых. В результате только 20 человек выдержали 200 намеченных дней, в среднем прибавив по 9-11,5 кг. После отказа от высококалорийной диеты и малоподвижного образа жизни почти все они быстро сбросили набранные излишки. Исключением оказались только двое. Именно они в начальной стадии эксперимента толстели быстрее других. Как оказалось, эти два индивидуума имели отягощенную наследственность в плане ожирения.

Своим экспериментом Симс подтвердил догадку предшественников о том, что нормально функционирующий организм обладает специальным механизмом, поддерживающим баланс между поступлением и расходованием энергии, и демонстрирует реакцию гомеостаза, сохраняя энергетическое равновесие, при котором чувствует себя наиболее комфортно. Вес оказался для каждого индивидуума более или менее точно фиксированной величиной, устойчивой к краткосрочным изменениям. Суть, казалось бы, заключалась в следующем: склонные к ожирению испытуемые были генетически предрасположены к поддержанию гомеостаза при более высоких значениях веса, а высококалорийная диета лишь помогла проявиться этой генетической предрасположенности.

Десятилетием раньше Анкел Кейс, эпидемиолог Миннесотского университета, провел масштабный эксперимент, призванный выявить влияние на человеческий организм голодания. Целью Кейса было выяснить, каким образом выжившие узники концентрационных лагерей и военнопленные Второй мировой войны смогли достаточно быстро восстановить жировую и мышечную массу своих до крайности истощенных тел. Тот факт, что его работу отчасти финансировали религиозные группы — Американское общество друзей (квакеры) и меннониты, придавало ей несколько сакральный оттенок. Для своего исследования Кейс из нескольких сотен кандидатов отобрал 36 молодых мужчин, которым по политическим или религиозным убеждениям была предоставлена возможность альтернативной воинской службы в сфере гуманитарной помощи и социальных программ. После предварительного обследования, подтвердившего их хорошую физическую форму и нормальное телосложение (в сред нем каждый из волонтеров весил не более 70 кг при росте около 1 м 78 см), добровольцев перевели на чрезвычайно аскетическое питание, состоявшее из ничтожных порций цельнозернового хлеба, капусты, репы, круп и картофеля с редкими и мизерными добавками мяса и молочных продуктов. Подобная истощающая диета позволяла максимально близко имитировать полуголодное существование, которое вынуждены были вести сидевшие на скудном пайке в годы Второй мировой войны. Четверо участников на разных стадиях эксперимента вышли из него, остальные с завидным мужеством и достойной уважения убежденностью стойко выдержали все шесть месяцев, хотя день ото дня становилось все труднее. Исхудавшие волонтеры при нормальной температуре окружающего воздуха жаловались на холод, кутались в свитера и куртки и пытались согреться, литрами поглощая обжигающе горячий черный кофе или чай, а то и просто кипяток. Теряя килограмм за килограммом, они утрачивали интерес ко всему, кроме еды. (Один из них признался впоследствии: «Сексуальных потребностей у меня было не больше, чем у евнуха».) Как приютские мальчики, они после еды подчищали языком тарелки и облизывали пальцы. Они стали апатичны, замкнуты и раздражительны. Коротая время между скудными приемами пищи, участники испытания предавались самым невоздержанным фантазиям о съестном. Некоторые с таким энтузиазмом клялись посвятить дальнейшую жизнь производству пищи, ресторанному бизнесу или сельскому хозяйству, словно принимали монашеский обет. Большинство из них занимались своеобразной «желудочной мастурбацией», листая поваренные книги и пожирая взглядом красочные картинки, как подростки — пикантные фотографии журнала «Плейбой». В общем, это был в какой-то мере унизительный эксперимент, красноречиво описанный одним из его участников:

«Я голоден, я постоянно голоден, и это не то, что ощущаешь, пропустив обед, а настоящий голод. Это несмолкающая мольба тела о еде: „Хочу есть, хочу есть, я очень хочу есть!“ Иногда нам удавалось отвлечься, но лишь на короткое время: надолго сосредоточить внимание на чем-нибудь, помимо пищи, было вообще невозможно. Она же никогда не казалось однообразной, хотя меню день ото дня не менялось и готовили нам из продуктов далеко не изысканных. Любая еда была желанна. Я завидовал упитанным голубям, клюющим за окном грязные хлебные корки».

За шесть месяцев волонтеры потеряли в среднем до 25 % изначального веса. Потери жира оказались в относительном выражении даже несколько выше. На фотографиях участники эксперимента выглядят как узники концентрационного лагеря, живущие только надеждой на лучшее будущее. Напряженный взгляд глубоко запавших глаз пуст, головы на иссохших телах кажутся чересчур большими.

На этом фаза голодания в исследовании Кейса завершилась. Начался трехмесячный восстановительный период. Количество пищи постепенно увеличивалось вплоть до полного отказа от каких-либо ограничений. Некоторые волонтеры поглощали по шесть-семь высококалорийных порций еды за день. Иногда дело доходило до рвоты, но за ней следовала просьба о добавке. Люди, которые уже не в силах были вместить в себя ни крошки съестного, продолжали жаловаться на острое ощущение голода. Они по-прежнему вылизывали тарелки — и так длилось до тех пор, пока запасы жира в организме не восстановились в полном объеме. Именно восстановление жировых запасов — не общей массы тела — казалось ключом к душевному спокойствию. Это наводило на мысль, что существует механизм, возможно заключенный в жировой ткани, который сигнализирует о необходимости пополнения энергетических запасов.

Обсуждавшаяся около столетия теория стабильности веса, предполагавшая наличие у каждого индивидуума некоего жирового термостата («липостата», по Гордону Кеннеди), который каким-то образом контролирует содержание жира в организме и поддерживает устойчивый баланс между потреблением пиши и расходом энергии (так называемое заданное значение), приняла благодаря усилиям Симса и Кейса более строгие очертания.

Обдумав лекцию Симса, Лейбл пришел к выводу, что гипотеза о биологической заданности веса убедительна. Невыявленным звеном оставался сам механизм, приказывающий принимать пищу или остановиться. «Но не было сомнений, что он существует и что сигнал поступает в головной мозг из жировой ткани, — говорит Лейбл. — Таким образом запасы жира, необходимые для роста организма и обеспечения его фертильности (способности приносить потомство), поддерживаются на необходимом уровне».

О взаимосвязи между жировыми запасами и репродуктивной способностью писала еще Роза Фриш, исследовательница из Гарварда, к чьей статье и обратился Лейбл. Работая с женщинами-спортсменками. Роза выяснила, что для поддержания фертильности запасы жира в организме должны составлять не менее 12 % от общей массы тела. Тут таился безусловный эволюционный смысл: болезненная худоба издревле ставила под вопрос возможность выносить и выкормить ребенка. Репродуктивные способности истощенных мужчин тоже уменьшаются самой природой: какой урожай соберет ослабленный глава семьи, что принесет с охоты, сумеет ли защитить своих домочадцев? Эволюция экономна: торможение фертильности — защитная реакция, которая предотвращает появление потомства, имеющего крайне слабые шансы выжить или, во всяком случае, обреченного на еще более голодное существование, чем родители. По-видимому, тот же самый биологический механизм, как показал эксперимент Симса, «приказывает» организму избавляться от излишнего веса, а вот в чем глубинная суть этого двуединого процесса, как раз и предстояло выяснить Лейблу. И он знал, к кому может обратиться за помощью и поддержкой.

Джулс Хирш, один из самых ярых защитников «теории заданного значения», занимался в Университете Рокфеллера сравнительными исследованиями пищевого поведения патологически тучных пациентов и лиц с нормальным весом. Немало времени уделял он и экспериментам с грызунами. Серией искусно поставленных опытов Хирш показал, что образование определенного количества жировых клеток задано у млекопитающих генетически, но особенности режима питания на различных этапах развития могут «перепрограммировать» процесс.

У новорожденного младенца приблизительно 5 млрд. жировых клеток (адипоцитов), у взрослого человека при обычном телосложении — в пять раз больше. Дципоциты у разных людей не идентичны, их размер зависит в первую очередь от содержания в них триглицеридов. Когда количество потребляемой энергии хронически превышает количество расходуемой, жировая ткань неудержимо разрастается: увеличиваются либо размеры составляющих ее клеток, либо их число, либо и то и другое.

В самом раннем грудном возрасте количество жировых клеток, наполненных триглицеридами, как воздушные шарики — газом, относительно постоянно: примерно с трех месяцев оно начинает увеличиваться. Пролиферация адипоцитов продолжается вплоть до окончания подросткового периода, а затем замедляется, но не вовсе прекращается, как гласили некоторые более ранние теории: жировые клетки образуются, гибнут и вновь формируются на протяжении всей жизни человека. Каждый адипоцит может значительно увеличиваться в размерах, но не до бесконечности: когда клетка переполняется липидами, зарождается новая, чтобы разделить с ней тяжкий груз, а старая прекращает рост. При умеренной тучности наблюдается увеличение размеров адипоцитов; патологическое же ожирение характеризуется умножением их количества: у взрослого человека среднего веса насчитывается 25–30 млрд. жировых клеток, а при ожирении — до 200 млрд.

Хирш заметил, что если крысы, генетически предрасположенные к худобе, получают на ранних этапах развития чрезвычайно питательный корм, то у них происходит значительный рост числа адипоцитов, от которых весьма трудно избавиться в дальнейшем. Ничего удивительного: все клетки упорно противостоят облитерации (заращению естественной полости или пространства фиброзной или воспалительной тканью). Этим, видимо, и были вызваны трудности, которые преследовали пациентов Рокфеллеровской больницы, задавшихся целью похудеть. В какой-то момент уменьшающиеся в количестве адипоциты начинали яростно сопротивляться, отчаянно сигнализируя мозгу о необходимости срочно поесть. В конце концов, как с полной очевидностью показали опыты Кейса, все остальные сообщения практически заглушаются этими сигналами, так что игнорировать их становится практически невозможно. Как отметил Лейбл, два индивидуума с одинаковым весом, один из которых похудел, а другой никогда полным не был, сильно отличаются друг от друга — головным мозгом.

Лейбл нашел в Хирше родственную душу. В 1978 г., оказавшись в Нью-Йорке на съезде педиатров, он решил нанести импровизированный визит в лабораторию старого ученого. Выйдя из отеля, Лейбл пересек Центральный парк, все больше волнуясь, добрался до Университета Рокфеллера — и только там узнал, что Хирш в отъезде. Однако посетителю удалось побеседовать с сотрудниками лаборатории. Разговоры затянулись допоздна. «Мне посчастливилось встретить людей — а таких было тогда не так уж и много, — которые, как и я, верили, что жировая ткань каким-то образом напрямую связана с головным мозгом, — рассказывает Лейбл. — Знать бы только, каким именно. О’кей, подумал я, хватит слов, займусь этим и узнаю».

Он вернулся в Кембридж, договорился о продолжительном отпуске в детской больнице и Гарвардской медицинской школе, доцентом которой стал к тому времени, продал дом в викторианском стиле, большую часть имущества и, переехав, обосновался вместе с верной женой Лулу и двумя малолетними дочерьми на семидесяти четырех квадратных метрах в здании Университета Рокфеллера.

Научную проблему, стоявшую перед Лейблом, можно сформулировать так: если пищевое поведение определяется физиологией, то какие гены и как управляют этим процессом? Сама постановка вопроса вызвала множество возражений на самых разных уровнях. Мысль о том, что поведение человека обусловлено генетически, противоречила главной американской идее, возводящей безграничность человеческих возможностей во главу утла. Каждый может и должен «сделать себя сам» — и вдруг оказывается, что собственный вес находится вне рамок личных решений и желаний, подчиняется не свободной воле, а биологии! Когда-то Джон Локк, британский философ XVII столетия, большой поклонник либеральных ценностей, решительно утверждал: новорожденный человек — это «чистая доска», tabula rasa, на которой оставляют свои знаки явления действительности и жизненный опыт. Американцам очень близка такая философия, автоматически отправляющая неизменяемую наследственность на скамейку запасных в матче с людьми. Но даже Локк делал некоторые оговорки. В 1692 г. он написал: «Некоторые человеческие тела столь прекрасны от природы, что не нуждаются в дальнейшем усовершенствовании». А позже добавил: «Некоторые люди толсты, потому что такова их неизменная природа; другие сухощавы; одним свойственна робость, другим — самоуверенность; кто-то сговорчив, кто-то упрям, осторожен или беспечен, скор или медлителен». Таким образом, даже Локк верил, что, хотя мы от рождения обладаем правом свободно выбирать наших правителей, даже сильнейшие мира сего не властны над своим нравом или формой тела. В конце концов, речь шла об инстинкте — трудно поддающемся описанию врожденном качестве, которое в течение всей жизни, с момента появления на свет до смерти, в значительной мере определяет поведение любого животного — в том числе и человека.

В середине XX столетия Карл фон Фриш, Конрад Лоренц и Николас Тинберген, бихевиористы, изучавшие поведение животных, показали, что врожденные инстинкты могут быть до некоторой степени видоизменены при помощи простых программ и подпрограмм, жестко вмонтированных в психику и находящихся за пределами контроля сознания, — физиолог Б. Ф. Скиннер назвал их «атомами поведения». Однако у многих подобные идеи вызывали неприятие — особенно применительно к человеку. Наиболее резко противились «биологизации» ученые, занимавшиеся социальными проблемами. Гарвардский биолог Эдвард Уилсон, который опубликовал в 1975 г. фундаментальный труд «Социобиология», посвященный взаимосвязи генетики и поведения, подвергся массированной критике. Основная мысль его оппонентов заключалось в том, что если инстинкты животных действительно могут отчасти наследоваться, то уж поведение людей практически полностью формируется культурой.

С Уилсоном спорили серьезные и уважаемые ученые, выдающиеся исследователи, его коллеги по Гарварду, и у них была веская причина бить тревогу. Утверждение о наличии у человека неизменных особенностей, определяющих развитие интеллекта или, скажем, склонность к преступному поведению, таило в себе малоприятные идеологические последствия. Оно вольно или невольно приводило к рационалистическому оправданию расизма, половой дискриминации, ксенофобии и евгеники. Артур Кестлер, замечательный писатель и мыслитель, отмечал: «Попытка свести сложные процессы жизнедеятельности человека к гипотетическим „атомам поведения“, пусть даже существование их доказано на низших млекопитающих, мало что дает — точно так же химический анализ кирпичей и известкового раствора почти ничего не скажет нам об архитектуре здания». Поиски основ человеческого поведения в сфере чистой органики представлялись многим и многим непростительной вульгаризацией.

Тем временем исследователи, занимающиеся проблемами ожирения, старались держаться в стороне от дебатов, сохраняя политическую корректность. Ответ на вопрос, есть или не есть, лежал, как им представлялось, скорее в области психологии, и действия каждого отдельного индивидуума могли быть подвергнуты психологической коррекции. Став очевидцем научного переворота в вопросе взаимосвязи природы и процессов питания, который происходил в Кембридже, Лейбл не принял участия в горячих дискуссиях, кипевших вокруг. Убежденный либерал, он не сомневался в способности людей самостоятельно формировать собственную судьбу, каким бы ни было генетическое наследие. Но опыт клинициста подсказывал: кощунство это или нет, но пищевое поведение человека имеет и биологическую подоплеку, подобно другим физиологическим параметрам, например артериальному давлению или частоте сердечных сокращений. Лейблу казалось странным отрицать наличие причин биологического толка в развитии тучности. Почему, когда речь заходит об ожирении, чуть ли не все становятся виталистами, удивлялся он.

Витализм — теория, окончательно оформившаяся к XIX столетию, — строилась на утверждении, будто живое, в отличие от неживого, обладает некоей неосязаемой внутренней энергией, особым нематериальным началом, качеством, которое трудно описать и невозможно измерить. (Как тут не вспомнить убежденность средневековых алхимиков в существовании «философского камня», который, по меткому определению Карла Юнга, мыслился ими как «мистический эксперимент Господа в душе человека»!) Витализм благополучно существовал в Европе до тех пор, пока немецкий химик Фридрих Вёлер в 1824 г. не синтезировал из неорганического вещества органическое — мочевину. После этого стало очевидно: если из неживого руками человека можно создать живое, значит, в последнем нет ничего сверхъестественного и неосязаемого.

Однако наследие витализма продолжало жить в новой философской алхимии, предлагавшей порой едва ли не мистические объяснения поведенческих реакций и стереотипов. Под «психологическим» нередко подразумевали нечто находящееся за пределами биологического контроля, не давая себе труда разобраться в истинных предпосылках того или иного явления. Так, ответственность за развитие шизофрении возлагали на поведенческие отклонения матери пациента, а не на стойкое нарушение химических процессов в головном мозге. А «теория оральной фиксации» гласила, как уже говорилось, будто переедание есть форма сублимации при неудовлетворенной сексуальной потребности.

Поиски Лейбла были несколько более фундаментальными. Он был уверен, что психологические реакции вызываются ясными и непосредственными причинами, а не метафизической силой, не смутными воспоминаниями младенчества. Его интересовала не столько роль психики в выборе человеком той или иной конкретной модели поведения, сколько механизмы, психикой управляющие. Он отлично понимал: если удастся обнаружить неуловимый гормон насыщения, виталистический подход к проблемам тучности прикажет долго жить. Лейбл не сомневался во влиянии генетических факторов на регуляцию массы тела у людей — ведь у грызунов дело обстояло, по-видимому, именно так!

Мыши с ob-мутацией — яркий пример тому. У них особенности пищевого поведения определяются присутствием всего лишь одного гена. Но и не имеющие мутаций грызуны давали повод думать, что вести поиски следует на уровне микробиологии. Почему некоторые породы обычных крыс активно толстеют при переводе на высококалорийную диету типа фастфуда, а другие при идентичном питании ничуть не прибавляют весе? Едва ли тут разумно было бы рассуждать об «оральной фиксации» толстушек или о влиянии на их поведение образа чересчур властной матери. Исследования все определеннее указывали на роль генетических факторов в развитии ожирения у грызунов, подтверждая, пусть пока и косвенно, существование аналогичной зависимости у человека. Исследования же усыновленных детей привели к еще более неоспоримым выводам о значимости генетики в развитии ожирения у людей.

У однояйцовых близнецов индексы массы тела (ИМТ) стремятся к полной идентичности, они ближе, чем у близнецов разнояйцовых или же сиблингов (потомства одних родителей, родных братьев и сестер). Картина не меняется даже в том случае, если однояйцовые близнецы вскоре после рождения разъединяются и воспитываются вдалеке друг от друга, в разных семьях. Их ИМТ обычно точно коррелирует с индексом массы тела не приемных, а биологических родителей. Значит, вес человека и, следовательно, склонность к худобе или ожирению зависит не от воспитания, не от привычки, а от врожденных, наследуемых особенностей. Не от психологии, а от генетики.

Когда Лейбл в конце 1970-х гг. приступил к работе в лаборатории Хирша, все это было уже известно. Но не существовало ни одного явного, фактического доказательства предполагаемой связи между генетическими факторами и развитием ожирения у людей, ибо необходимых молекулярных методов для ее обнаружения еще не разработали. Пока же, тесно, но неофициально сотрудничая с Дугом Колеманом, который часто посещал лабораторию Хирша, наведываясь в Нью-Йорк из Бар-Харбора, Лейбл приступил к кропотливым поискам неуловимого фактора насыщения в жировой ткани грызунов.

С ob-мышами он уже сталкивался во время учебы в Бостоне, а первое знакомство с органической химией состоялось за несколько десятилетий до того, в отцовской химчистке, где юный Лейбл работал в дни летних каникул. «Экстракция[23] химическим растворителем при биохимическом изучении жировой ткани до мелочей напоминает сухую чистку одежды», — смеется он.

Лейбл вслед за Колеманом предположил, что эффективность сигнала о насыщении тесно связана с глицерином, входящим в состав молекул триглицеридов. Его содержание в сыворотке крови коррелирует с количеством жировых клеток. Ученые рассуждали так: организм реагирует на повышение концентрации глицерина отказом от приема пищи. Чтобы проверить это не противоречащее здравому смыслу соображение, Лейбл ввел мышам глицерин. Грызуны на какое-то время действительно потеряли аппетит. Однако примерно через неделю он вернулся в норму. Повторенный на людях, эксперимент не принес вовсе никакого результата. Стало ясно, что глицерин не дает ключа к разгадке.

Несколько лет Лейбл продолжал опыты, оттачивал свое исследовательское мастерство. Реальность была такова: ни он, ни Колеман, ни кто-либо другой на всем белом свете не мог ответить на вопрос, что же представляет собой фактор насыщения, не говоря уже о том, чем он продуцируется. Существует некий сигнал. Неспособность принять таковой или его отсутствие вызывают у ob- и db-мышей неконтролируемое поглощение пищи — вот и все. Рабочая гипотеза предполагала, что организм мыши с мутацией в ob-гене не способен нормально вырабатывать белок, сигнализирующий о насыщении, а организм db-грызунов такой белок производит, но по каким-то причинам не способен воспринимать поступающий от него сигнал. Ученые сошлись во мнении, что лучший способ обнаружить ob-белок — сосредоточиться на изучении продуцирующего его ob-гена, мутации, которая впервые навела Колемана на мысль о наличии фактора насыщения, не дававшую ему покоя.

«Мне представлялось, что единственный способ выбраться из затягивающей феноменологической трясины, в которую превратилась проблема ожирения, — рассказывает Лейбл, — это опереться на специфический механизм, контролирующий массу тела. Другими словами, клонировать ob-ген, основываясь на его локализации в геноме».

Тем временем Джефф Фридман овладевал новейшими методами молекулярной биологии, усердно трудясь в небольшом закутке прекрасно оборудованной лаборатории Дарнелла. К своим тридцати с небольшим Джеффри стал ассистентом профессора и вел холостяцкое существование в общежитии Университета Рокфеллера. Весной 1986 г. Лейбл, по его словам, обратился к Фридману с предложением клонировать ob-ген. Джеффу помнится иначе: ему кажется, что он сам пришел к Лейблу с этой идеей сразу после того, как разработал собственную уникальную стратегию клонирования ob-гена и начал планировать ее реализацию. Годы затуманивают память. Кто знает, удастся ли когда-нибудь разрешить возникшее противоречие к взаимному удовольствию? Но несомненно, сотрудничество не было случайным: Лейбл понимал физиологию ожирения на клеточном уровне, Фридман владел тонкими инструментами молекулярной биологии.

Оба знали, что играют ва-банк. Либо они получат ob-ген и славу, либо — ничего. Для Лейбла, адъюнкт-профессора, неудача была бы чревата карьерными неприятностями. Более молодой и еще не защитившийся Фридман, стоявший на первых ступеньках иерархической научной лестницы, мог потерять куда больше. Для него речь шла о профессиональном крахе. «Он вполне осознавал, что, если затея лопнет, на диссертации можно ставить крест, — рассказывает брат Джеффа Скотт. — Мало кто стал бы так рисковать. Я бы, например, никогда».

Локализация гена в геноме млекопитающих — задача вообще непростая, а при полном отсутствии знаний о продуцируемом им белке ее решение труднопредставимо. Уж скорее можно было надеяться, что письмо с адресом: «США, моему дяде-отшельнику» дойдет до получателя. Прежде чем даже думать о клонировании гена, необходимо определить его основное местоположение, то есть отыскать хотя бы приблизительный участок ДНК, на котором ген находится. Для этого нужна карта.

Генетические карты, как и любые другие, создаются путем обозначения объектов относительно друг друга. Скажем, нанося на карту Париж, картографы позиционируют его в пространстве, учитывая существование Лиона, Южной Нормандии, Атлантического побережья и прочих географических объектов Франции. Точно так же карты генетические основываются на положении генов относительно друг друга в хромосоме.

Само существование генетических карт стало возможным благодаря размножающимся половым путем биологическим видам, каждое поколение которых передает генетический материал следующему поколению в виде точных копий. Грегор Мендель полагал, что каждый ген наследуется самостоятельно, независимо от других, но был прав только отчасти. Нередко гены передаются и в виде сцепленных цепочек ДНК.

Судьбоносный для науки принцип генетического сцепления сформулировали в начале XX столетия Томас Хант Морган, «отец американской генетики», и его блестящий девятнадцатилетний ученик Алфред Генри Стёртевант. Экспериментируя с дрозофилами, они обнаружили, что некоторые признаки передаются в неизменяемых сочетаниях. Близлежащие на хромосоме гены с большой степенью вероятности перейдут от родителей к потомкам вместе, в паре: те же, которые расположены в отдалении друг от друга или вообще на разных хромосомах, наследуются, как и предполагал Мендель, поодиночке. Морган выделил признаки, передающиеся совместно, и рассчитал вероятность такого же их наследования в дальнейшем, а Стёртевант на основе этого открытия создал первую генетическую карту. На ней были отслежены связи между формой крыла, цветом глаз и окраской тела дрозофил — признаками, переходящими от поколения к поколению, как правило, сцепленно. Маленькие мушки оказались хорошо работающей моделью: как выяснилось, принцип генетического сцепления распространяется и на мышей, и на людей, и на все другие живые существа. Труд Стёртеванта стал основой для будущих генетических картографов, поставивших своей целью создание полной карты человеческого генома.

Она сложилась в современном виде только через десять лет после того, как Лейбл и Фридман в 1986 г. приступили к поискам ob-гена. Начинали они, однако, не на пустом месте. Благодаря усилиям предшественников уже были обнаружены некоторые болезнетворные гены и даже определено их местоположение: группа ученых из Бостона выделила ген одного из типов мышечной дистрофии, а команда Нэнси Уэкслер из Колумбийского университета, с которой, кстати, сотрудничал Лейбл, вплотную подошла к открытию гена, ответственного за возникновение болезни Гентингтона (хореи Гентингтона), особо часто встречающейся среди жителей венесуэльского побережья.

Эти достижения вселяли известный оптимизм. Обнаружение ob-гена казалось вполне вероятным. Исследователи уже локализовали множество «маркеров» — последовательностей ДНК, которые могли указать дальнейший путь. Трудность заключалась в том, что все эти опознавательные точки были определены у людей, а не у грызунов. Лейблу и Фридману предстояло самим обнаружить маркеры у лабораторных животных посредством трудоемкого процесса — кроссбридинга (межродного скрещивания), выделить парные гены и понять, какие характерные физические признаки наследуются по принципу генетического сцепления. Следуя за Морганом и Стёртевантом, Лейбл и Фридман вознамерились начать с уже картографированных генов и надеялись, продвигаясь по хромосомам в обратном направлении, сделать хотя бы черновой набросок карты, чтобы определить месторасположение ob-гена и его двойника — db-гена.

Лейблу ценой немалых усилий удалось получить гранты от Университета Рокфеллера и кое-каких других организаций. На эти деньги к работе над проектом были привлечены двое молодых сотрудников — Стримсон С. Чуа, выпускник Колумбийского университета, обладатель двух докторских дипломов, по медицине и философии, и Натан Бахари, студент-медик из Корнеллского университета. Чуа имел опыт исследования генов коров, наследственного материала, близкого к человеческому, а вот молекулярные карты мышей были для него в новинку. Бахари радовал сообразительностью и энтузиазмом, но к изысканиям подобного толка и масштаба приступал впервые. «Мы продолжали пользоваться ценными советами Дуга Колемана, с которым я был в постоянном контакте, — вспоминает Лейбл, — но до многого каждому из нас приходилось добираться на ощупь».

За год команда Фридмана-Лейбла проследила ob- и db-гены у тысячи животных и значительно усовершенствовала их генетические карты, но потом сделалось ясно, что маркеров, указывающих направление, безнадежно мало. Требовалось как-то ускорить процесс. Многообещающе выглядел метод микропрепарирования — создания маркеров путем скрупулезного разъединения каждой хромосомы на несколько фрагментов. Всего лишь несколько человек на земном шаре могли справиться со столь сложной техникой, а в США — ни один. Поэтому в 1987 г. Натан Бахари, тогда уже аспирант, отправляется для овладения микропрепарированием в Лондон, в лабораторию биолога Стивена Брауна.

Здесь, в лондонской больнице Святой Марии, за несколько лет до того впервые в истории приступили к освоению этого новейшего метода. «Увлекательное было время! Перспектива позиционного клонирования явственно просматривалась почти повсеместно, его возможные результаты в экспериментах с мышами-мутантами волновали умы», — вспоминает Браун, ныне глава отделов генетики млекопитающих в Медицинском исследовательском центре и Центре генома мышей в Харуэлле, Великобритания.

Микропрепарирование, требующее чрезвычайно точного рассечения хромосом, необыкновенно тонкий и сложный процесс. Бахари подошел к делу основательно. Он собственноручно изготовил лабораторную посуду, набор безупречных игл и пипеток. Клетки мышей Натан выращивал на био-культуре, потом добавлял солевой раствор, чтобы они набухли. Набухший материал выпускался из пипетки на предметное стекло микроскопа с высоты 80-180 см. Упав, клетки от удара лопались и высвобождали хромосомы. Затем предметное стекло надо было перевернуть и поместить под окуляр: теперь при взгляде через микроскоп хорошо различались взвешенные в капельке жидкости хромосомы. Нетрадиционное — и, прямо скажем, ненадежное — положение предметного стекла давало Бахари возможность добраться до них крошечным скальпелем.

Ежедневно проделывая виртуозные манипуляции, Натан четыре месяца провел в лаборатории Брауна, сыром и мрачноватом помещении, находившемся прямо над Паддингтонской линией метрополитена. «Каждый раз, когда слышался грохот поезда, приходилось хватать все, что может упасть, — иначе оно и впрямь упало бы и было бы утеряно», — вспоминает Бахари. Нередко за считанные минуты насмарку шли усилия нескольких дней. Не имея достаточно средств, чтобы снять комнату в отеле, Натан спал на раскладушке в лекционном зале, а душ принимал в больничном бассейне. Постоянно царивший в лаборатории сумрак угнетал, но не лишал энтузиазма: Бахари двигался по пути, который доступен немногим, и понимал это.

«Натан стал настоящим мастером микропрепаривания, это было сродни искусству, — говорит Лейбл. — И надо отдать ему должное: он победил».

Через несколько месяцев после возвращения в Университет Рокфеллера Бахари применил освоенную технику для создания молекулярных клонов, которые были нанесены на генетические карты гибридов, полученных при скрещивании ob- и db-мышей. У этой помеси расстояние между соседними ДНК оказалось еще меньше, чем у родителей. В серии статей, опубликованных в начале 1990-х гг., группа Лейбла-Фридмана изложила предварительные результаты идентификации ob-гена.

Охватившее участников каждодневной изнурительной работы воодушевление омрачалось усугубляющейся нервозностью, и по мере того как росла вероятность успешного клонирования ob-гена, напряженность в лаборатории перерождалась во взаимную враждебность. Всегда далекий от мягкости и деликатности Фридман то и дело устраивал разносы коллегам, порой несправедливые. Первым проект покинул Стримсон, за ним — Дон Сейгел, аспирант, пришедший в группу позже других, следом — один из лаборантов. «Усилиями Джеффа у нас царил не сегодняшний день молекулярной биологии, а настоящий „Апокалипсис сегодня“», — до сих пор не может успокоиться Сейгел, ныне преподающий в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна. Любопытно заметить, что любимое прозаическое произведение Фридмана — роман «Сердце тьмы»,[24] легший в основу упомянутого мрачного кинофильма Фрэнсиса Копполы.

Фридману казалось, будто Лейбл и научный руководитель последнего, Джулс Хирш, пытаются играть главенствующую роль, отодвигая его, Джеффа, на второй план. Подозрительность росла, и в конце концов Фридман заявил, что Лейбл фактически отстраняет его от проекта, не допуская в лабораторию, где клонируется ob-ген. «Действительно, я имел определенный вес в научных кругах, которые занимаются исследованиями в области ожирения; и именно поэтому мы смогли получить субсидию от Ассоциации национальных институтов здоровья. Но обвинять меня в попытке выдвинуться на первое место и сделать себе рекламу за счет других участников работы было куда как несправедливо», — делится воспоминаниями Лейбл. Как старший, он чувствовал себя особенно ответственным за судьбу проекта и в начале 1993 г. решил положить конец конфликту, отказавшись от повседневного участия в проекте, но сохранив тесные контакты с лабораторией, которая по-прежнему нуждалась в его советах.

К моменту ухода Лейбла группа проработала уже шесть лет и сузила пространство поисков ob-гена до расстояния между двумя маркерами на хромосоме, отсеяв сотни тысяч других возможных предположений. Цель приближалась, но все еще оставалась неуловимой. Примерно за семь месяцев до описываемых событий, в мае 1992 г., Фридман пригласил на работу только что получившую степень доктора философии И-ин Чзан из Медицинской школы Нью-Йоркского университета. Она приехала в Университет Рокфеллера с двухмесячным первенцем, но была готова немедленно включиться в дело.

«Кое-кто считал, что я сошла с ума, собравшись применить позиционное клонирование для обнаружения гена, — говорит И-ин. — Подобные технологии обычно приводили к полному фиаско. Однако сама идея была вполне здравой, и я считала, что у нас есть неплохие шансы».

Для клонирования потенциальной ob-области в наиболее доступном для манипуляций участке ДНК Чзан применяла ту же технику, что и Дон Сейгел — дрожжевую искусственную хромосому (ДИХ). Ее коллега Рикардо Проэнца предложил еще один путь, названный им «отделением экзона». Экзоны — это участки гена, в которых закодирована информация о специфическом белке. Отделяя их от интронов, таких сведений не несущих, Проэнца сократил количество генов-кандидатов на ob примерно до двухсот. Затем Чзан и Фридман сузили область поиска до четырех, лежавших в пределах той зоны ДНК, где, по их ожиданиям, должен был бы располагаться ob-ген.

«Мы уже не сомневались, что он там, и проверили в этой области буквально каждый экспрессированный ген», — говорит Чзан. Экспрессия гена подтверждается наличием информационной РНК (и-РНК), молекулы, имеющей близкое отношение к ДНК: и-РНК транскрибирует и транспортирует копию ДНК, снятую с ее интронов. Слепок этот становится трафаретом для производства белка. В случае с ob нормальный белок длиннее видоизмененного, который преждевременно прекращает свое действие и порождает в результате ob-фенотип, иначе говоря, ob-телосложение.

Исследовав великое множество экспрессированных генов, Чзан обнаружила один, ДНК которого несла в себе преждевременный стоп-сигнал, а это указывало на мутацию. Особенно воодушевляло то, что мутированный ген был найден в жировой клетке! «Мы тщательно изучили его и выделили секреторный белок, информация о котором была закодирована в гене. Всего лишь небольшая молекула, функционирующая как гормон», — гордо рассказывает И-инин.

Небольшая молекула имела все признаки столь трудноуловимого колемановского фактора насыщения: белок, продуцируемый жировой тканью, информация о котором закодирована в гене, подвергшемся мутации у ob-мышей. Но до тех пор пока гипотеза не прошла проверку в опытах с другими животными, нельзя было с уверенностью утверждать, что это именно ob-ген. Некоторое время спустя удалось установить фактическое существование двух форм данной мутации: одна из них, ob2j, не продуцировала фактор насыщения; другая, ob, производила искаженную, не способную к правильной работе его версию. Обе формы наличествовали в организме ob-мышей. Теперь следовало установить, присутствует ли соответствующая и-РНК у каждого из двух типов мышей-мутантов — то есть понять, произошла ли на самом деле у мутантных грызунов экспрессия ob-гена.

«В пятницу, 6 мая, я спланировала эксперимент на гене нормальной мыши, чтобы сравнить его с геном мутантной, — говорит Чзан, — и на следующий день, в субботу, пришла в лабораторию со своей дочерью Ирэн…»

Выяснилось, что грызуны с мутацией ob2j не продуцировали никакой и-РНК вообще, тогда как мыши с мутацией ob производили ее. «Тогда я на 90 % уверилась: у нас в руках тот самый долгожданный ген. Побежала к Фридману и сообщила ему об этом. „Ирэн принесла нам удачу!“ — сказал Джефф».

Для подтверждения открытия оставалось провести заключительный эксперимент: с помощью нозерн-блотинга (метода определения специфических участков информационной РНК в клетках) установить количество и-РНК, продуцируемого мутантным ob-геном. Проведение опыта Фридман поручил Маргарите Маффеи. Она довела работу до половины и в субботу отправилась на свадьбу к друзьям. Но Джефф не мог ждать до понедельника. «Я позвонил ей домой, оставил на автоответчике сообщение и, примчавшись в лабораторию, как следует порылся у нее в столе, — рассказывает он. — Нашел все, что нужно, и завершил начатый эксперимент». В шесть часов воскресного утра результаты были готовы.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.