Единая причина

Единая причина

Весна 2005 года — поворотный момент в нашей онкологической стажировке. Путям стажеров суждено разделиться. Трое из нас продолжат работу в клинике, сосредоточившись на клинических исследованиях и ежедневном приеме пациентов. Четверо отправятся в исследовательские лаборатории, оставив за собой лишь несколько часов еженедельно в клинике и горстку пациентов.

Выбор между этими путями делается инстинктивно. Некоторые мысленно видят себя клиницистами, другие — учеными-исследователями. Мои устремления слегка изменились с первого дня интернатуры. Клиническая медицина не оставляет меня равнодушным, но я — лабораторная крыса, бродячее существо, меня притягивает фундаментальная биология рака. Поразмыслив, какой тип рака выбрать для лабораторного исследования, я понимаю, что меня влечет лейкемия. Лабораторию выбираю самостоятельно, а вот тема моего исследования определена пациенткой. Болезнь Карлы оставила заметный отпечаток на моей жизни.

Однако в сумерках полного погружения в больничные будни подчас выпадают моменты, напоминающие о том, как удивительна и увлекательна клиническая медицина. Вот я сижу поздним вечером в дежурной, больница вокруг затихла, слышится лишь металлическое позвякивание раскладываемых перед ужином столовых приборов. Воздух за окном набух ожиданием близкого дождя. Нас семеро, мы все стали близкими друзьями и теперь составляем списки пациентов для передачи новым стажерам. Лорен читает свой список вслух, называя имена своих подопечных, умерших за два первых года практики. В порыве внезапного вдохновения после каждого имени она делает паузу, а потом прибавляет пару коротких фраз, будто эпитафию.

Это своего рода импровизированная поминальная служба. В комнате что-то неуловимо меняется. Я присоединяюсь к Лорен — называю имена моих умерших пациентов и прибавляю пару-другую фраз в память о них.

Кеннет Армор, шестьдесят два года, специалист по внутренним болезням, рак желудка. В последние дни мечтал о коротком отпуске вместе с женой и о возможности поиграть со своими кошками.

Оскар Фишер, тридцать восемь лет, мелкоклеточный рак легких. Умственно неполноценный с рождения, любимец матери. Когда он умер, она вложила ему в пальцы четки.

В тот вечер я засиживаюсь над своим списком, до глубокой ночи вспоминая имена и лица. Как увековечить своих пациентов? Эти люди стали моими друзьями, собеседниками, учителями — моей приемной семьей. Я стою у стола, словно на похоронах; в ушах шумит, глаза обжигают жаркие слезы. Обведя взглядом комнату и пустые столы, я вдруг осознаю, как же сильно изменили нас два этих коротких года. Самоуверенный, честолюбивый и сообразительный Эрик стал тише и самоуглубленнее. Эдвин, в первый месяц до крайности жизнерадостный и оптимистичный, открыто говорит о горе и смирении. Рик, по образованию химик-органик, до того увлекся клинической медициной, что сомневается, возвращаться ли ему в лабораторию. Лорен, замкнутая и зрелая, оживляет свои проницательные суждения шутками про онкологию. Столкновение с раком обтесало нас всех — сгладило и отполировало, точно камни в реке.

* * *

Через несколько дней я встречаюсь с Карлой в процедурной. Она болтает с медсестрами — небрежно, как с давними подругами. Издалека она неузнаваема. Смертельная бледность, памятная мне по первому дню Карлы в клинике, сменилась легким румянцем. Синяки на руках от бесконечных капельниц исчезли. Ее дети вернулись к обычным занятиям, муж снова вышел на работу, мать спокойно живет во Флориде. Жизнь Карлы почти возвратилась к норме. Она рассказывает мне, что ее дочурка иногда просыпается от кошмаров. Я интересуюсь, не след ли это недавней травмы из-за годового испытания Карлы, но пациентка уверенно качает головой: «Нет. Это просто детские страхи, чудища в темноте».

Со времени первоначальной постановки диагноза прошло чуть больше года. Карла все еще принимает таблетки 6-меркаптопурина и метотрексата — лекарство Бурченала и лекарство Фарбера, комбинация, предназначенная блокировать деление остаточных раковых клеток. Вспоминая худшие дни своего недуга, она передергивается от отвращения, однако в ней чувствуется что-то нормализующее и исцеляющее. Чудовища, осаждавшие ее саму, исчезли, как старые синяки.

Результаты анализов Карлы, поступившие из лаборатории, совершенно нормальны. Ремиссия продолжается. Я изумлен и восхищен новостями, однако преподношу их осторожно, как можно нейтральнее. Подобно всем пациентам, Карла с глубокой подозрительностью относится к чрезмерному энтузиазму: взлетает на седьмое небо от радости крошечной победы тот врач, который готовит пациента к неминуемому поражению. Однако на сей раз никаких причин для подозрительности нет. Я сообщаю ей, что анализы выглядят нормально и что сегодня тестов не требуется. Карла знает: при лейкозе лучшие новости — это отсутствие новостей.

* * *

Позднее в тот вечер, закончив с записями, я возвращаюсь в лабораторию. Она гудит, точно пчелиный улей. Постдоки и студенты-старшекурсники роятся вокруг микроскопов и центрифуг. В общем гуле изредка различаются медицинские слова и фразы, но в общем и целом лабораторный жаргон сильно отличается от медицинского диалекта. Все равно что переехать в соседнюю страну — с похожим стилем жизни, но совершенно другим языком.

— Но на ПЦР лейкозной клетки фрагмент должен был выделиться.

— А по какому гелю ты прогонял?

— Агароза, четыре процента.

— И РНК при центрифугировании не разложилась?

Я вытаскиваю из холодильника плашку с клетками. В плашке триста восемьдесят четыре крохотные лунки — в каждую еле-еле влезет два зернышка риса. В каждую лунку я рассадил двести человеческих лейкозных клеток, а потом добавил то или иное химическое вещество из огромной коллекции еще не испытанных препаратов. Параллельно я посадил и «близнецовую» плашку, где в каждой лунке находится по двести нормальных стволовых клеток крови с добавкой тех же веществ.

Несколько раз в день автоматическая камера, специально предназначенная для микроскопии, фотографирует все лунки в обеих плашках, а компьютерная программа подсчитывает количество лейкозных и нормальных стволовых клеток. Цель эксперимента — поиск химических веществ, убивающих лейкозные клетки, но щадящих стволовые, то есть специфической терапии лейкозов.

Я забираю из одной лунки несколько миллилитров среды с лейкозными клетками и рассматриваю их под микроскопом. Они выглядят гротескно: раздутые, с увеличенными ядрами и тонким ободком цитоплазмы — характерный признак клетки, всей сутью нацеленной на то, чтобы делиться, делиться и делиться без остановки, одержимо и патологически. Эти лейкозные клетки поступили в лабораторию из Национального института онкологии, где их культивируют и изучают вот уже почти тридцать лет. То, что эти клетки продолжают делиться с непристойной плодовитостью — лишнее доказательство устрашающей силы заболевания.

Технически выражаясь, эти клетки бессмертны. Женщина, от которой они были взяты, умерла тридцать лет назад.

Вирхов обнаружил эту силу пролиферации — то есть размножения клеток — еще в 1858 году. Рассматривая под микроскопом образцы раковых тканей, он понял, что рак — это гиперплазия клеток, непомерное патологическое размножение. Он определил и описал эту главную аномалию, однако не сумел постичь ее причины. Вирхов считал, что неумеренное размножение клеток, ведущее к их разрастанию и озлокачествлению, вызывается воспалением, естественной реакцией организма на повреждение, проявляющейся в покраснении и распухании пораженного участка и в активации иммунных систем организма. Он был почти прав — хроническое воспаление, тлеющее в организме несколько десятилетий кряду, вызывает рак (например, хроническая вирусная инфекция гепатита вызывает рак печени), — но упустил главную причину. Воспаление заставляет клетки делиться в ответ на повреждение организма, и это спровоцированное деление вызвано внешним фактором, например, бактерией или вирусом. При раке же раковая клетка приобретает способность делиться автономно, подчиняясь лишь внутренним сигналам. Вирхов относил рак на счет нарушения внешней среды вокруг клетки. Он не понял, что истинное нарушение происходит внутри самой раковой клетки.

В двухстах милях к югу от берлинской лаборатории Вирхова Вальтер Флемминг, пражский биолог, пытался выяснить природу аномального клеточного деления — правда, выбрав в объекты не человеческие клетки, а икринки саламандр. Чтобы понять механизм клеточного деления, Флеммингу понадобилось визуализовать внутреннюю анатомию клетки. Для этого он в 1897 году красил делящиеся клетки саламандр анилином, красителем общего действия, используемым еще Эрлихом. При окрашивании в ядрах стали видны голубоватые нитчатые структуры, которые перед делением клетки сгущались и уплотнялись, становясь ярче и отчетливее. Флемминг назвал эти синеватые структуры хромосомами — «окрашенными тельцами». Он обнаружил, что клетки разных видов животных имеют строго определенное количество хромосом (у людей сорок шесть, у саламандр четырнадцать). Во время клеточного деления хромосомы удваивались и поровну распределялись между дочерними клетками, тем самым поддерживая свое число неизменным от поколения к поколению. Однако Флеммингу не удалось понять, какие именно функции выполняют в клетках эти загадочные «окрашенные тельца».

Нацель Флемминг свои объективы не на икринки саламандр, а на человеческие образцы, возможно, ему удалось бы сделать следующий концептуальный шаг в понимании аномальности раковых клеток. Этот логический ход совершил бывший ассистент Вирхова, Давид Пауль фон Ганземан. Исследуя под микроскопом раковые клетки, окрашенные анилином, фон Ганземан обратил внимание на то, что Флемминговы хромосомы в этих клетках ведут себя аномально — расщепленные, обтрепанные, распавшиеся на несколько частей, соединившиеся заново, утроенные и учетверенные.

Наблюдения фон Ганземана позволяли сделать важнейшие выводы. Большинство ученых продолжали искать в раковых клетках каких-то паразитов, да и теория Беннетта о спонтанном нагноении все еще завораживала умы патологов. Однако фон Ганземан предположил, что подлинная аномальность кроется именно в структуре внутренних телец раковых клеток — в хромосомах, а значит, и в самих раковых клетках.

Однако причина это — или же результат? Ракли изменил структуру хромосом, или же изменения структуры хромосом привели к возникновению рака? Фон Ганземан наблюдал корреляцию между хромосомными изменениями и раком, и ему требовался эксперимент, который позволил бы определить, где причина, а где следствие.

Недостающее экспериментальное звено явилось из лаборатории Теодора Бовери, еще одного бывшего ассистента Вирхова. Подобно Флеммингу, работавшему с икринками саламандр, Бовери предпочитал изучать простые клетки простых организмов, икринки морских ежей, которые он собирал на продуваемых ветрами пляжах близ Неаполя. Яйцеклетки у морских ежей, как и у большинства животных, строго моногамны: как только сперматозоид проникнет туда, яйцеклетка мгновенно ставит барьер, препятствующий проникновению всех прочих. После оплодотворения яйцеклетка делится, образуя сначала две, а потом четыре клетки — каждый раз удваивая хромосомы и аккуратно распределяя их между дочерними клетками. Чтобы понять механизм этого естественного разделения хромосом, Бовери изобрел в высшей степени неестественный эксперимент. Вместо того чтобы позволить яйцеклетке оплодотворяться только одним сперматозоидом, он при помощи химических препаратов удалил ее внешнюю оболочку и оплодотворил двумя сперматозоидами сразу.

Как обнаружил Бовери, множественное оплодотворение влекло за собой полнейший хромосомный хаос. В результате проникновения в яйцеклетку двух сперматозоидов клетка начинала делить хромосомы на три части — что совершенно невозможно сделать поровну. Яйцеклетка морского ежа, неспособная нормально распределить хромосомы по дочерним клеткам, приходила в полнейшее внутреннее расстройство. Отдельные клетки, которые получали правильную комбинацию из всех тридцати шести хромосом, развивались нормально. Клетки, получившие ущербную комбинацию, либо не могли закончить деления, либо вообще не пробовали делиться и умирали. Бовери сделал вывод: должно быть, хромосомы переносят какую-то информацию, жизненно важную для нормального развития и размножения клеток.

Это заключение позволило Бовери выдвинуть смелую, хотя, пожалуй, слегка притянутую за уши гипотезу касательно природы главной аномальности раковых клеток. Поскольку в раковых клетках наблюдались поразительные нарушения хромосом, Бовери предположил, что подобная хромосомная аномалия и является причиной характерного для рака патологического деления клеток.

Бовери поймал себя на том, что невольно возвращается к Галену, к старой теории, что все типы раков объединены одной и той же аномальностью — «единая причина карцином», как назвал эту теорию Бовери. Раки, писал он, вовсе не являются «неестественной группой разнородных заболеваний». Нет, за всеми ними стоит одно и то же общее свойство, единая аномалия, причиной которой служат аномальные хромосомы, а значит, это внутренняя аномалия, присущая любым раковым клеткам. Бовери не мог указать конкретно, в чем заключается природа этого глубокого внутреннего нарушения, однако именно оно, считал он, и является «единой причиной карцином» — все дело не в хаосе черной желчи, а в хаосе синих хромосом.

В 1914 году Бовери опубликовал свою хромосомную теорию рака в изящном научном памфлете под названием «Касательно природы злокачественных опухолей» — шедевре фактов, фантазии и вдохновенных догадок, сшивших в единую ткань морских ежей и злокачественность. Однако теория Бовери столкнулась с неожиданной проблемой, с противоречащим фактом, который никак не удавалось объяснить. В 1910 году, за четыре года до выхода памфлета Бовери, Пейтон Раус, сотрудник института Рокфеллера, продемонстрировал, что рак у кур возникает под воздействием вируса, получившего название вируса саркомы Рауса, или ВСР.

Однако в качестве возбудителей заболевания вирус саркомы Рауса и хромосомы Бовери были совершенно несовместимы. Вирус — это патоген, внешний фактор, вторгшийся в клетку извне и чужеродный ей. А хромосомы — внутренняя структура, присущая самой клетке. Две противоположности никак не могут притязать на роль «единой причины» одного и того же заболевания. Как внутренний фактор, хромосома, и внешний возбудитель инфекции, вирус, могут вызывать одно и то же заболевание — рак?

В отсутствие конкретных доказательств той или иной теории теория вирусного происхождения рака казалась и привлекательнее, и правдоподобнее. Вирусы, впервые выделенные в 1898 году как микроскопические инфекционные частицы, вызывающие заболевания у растений, стали все чаще выявляться причинами самых разнообразных болезней и у людей, и животных. В 1909 году, за год до того как Раус получил вирус, вызывающий рак, Карл Ландштейнер предположил, что другой вирус является причиной полиомиелита. К началу 1920-х годов были выделены и культивированы в лабораторных условиях вирусы коровьей оспы и герпеса человека, что еще сильнее скрепило связь между вирусами и болезнями людей и животных.

Несомненно, к вере в вирусную природу рака примешивалась и надежда на исцеление. Если причина рака носит внешний, инфекционный характер, то и возможность найти от него лекарство представляется куда более вероятной. Как показал Дженнер, вакцинация вирусом коровьей оспы предотвращала куда более опасную натуральную оспу. Открытие Раусом вируса, вызывающего рак — пусть даже и у кур, — немедленно наводило на мысль о вакцине против рака. Напротив, теория Бовери о том, что рак вызывается некой таинственной проблемой, скрывающейся в ниточках хромосом, покоилась на весьма шатких теоретических доказательствах и не предлагала никакой надежды на исцеление.

Покуда понимание механизмов рака колебалось в неизвестности между вирусами и хромосомами, в биологии начала двадцатого века гремела революция в понимании функционирования нормальной клетки. Семена этой революции посеял застенчивый близорукий монах из захолустной австрийской деревушки Брюнне (ныне город Брно в Чехии), увлекавшийся выведением гороха. В начале 1860-х годов Грегор Мендель в одиночку определил у чистосортных растений несколько характеристик, отличающихся четким наследованием: расцветка цветов, структура поверхности горошин и высота самого растения. Скрещивая при помощи крошечного пинцета высокие растения с низкими или же растения с синими цветками и растения с зелеными цветками, Мендель наткнулся на поразительный феномен. При скрещивании низких растений с высокими вовсе не получалось растений средней высоты — получались неизменно высокие. А при скрещивании гороха с морщинистыми семенами и гороха с гладкими семенами горошины всегда получались морщинистыми.

Эти эксперименты Менделя позволяли сделать далеко идущие выводы: наследственные черты, предположил он, передаются в виде отдельных и неделимых факторов. Биологические организмы переносят от клетки к ее потомкам «инструкции» в виде подобных единиц информации.

Мендель визуализовал эти свойства или черты в виде описательных признаков: цвет, структура поверхности или высота растения, передающиеся от поколения к поколению. Он не мог увидеть или вычислить, что именно в растительной клетке является переносчиком информации. Примитивный световой микроскоп, едва позволявший заглянуть внутрь клетки, не в состоянии был выявить скрытый в ней механизм наследования. Мендель даже не придумал никакого названия для обнаруженных им единиц наследственности; спустя десятилетия, в 1909 году, ботаники окрестили их генами. Однако название не предлагало никакого нового объяснения структуры или механизма работы генов. Исследования Менделя затронули провокационный вопрос, остававшийся без ответа полвека: какова вещественная, физическая форма воплощения этих генов — единиц наследования — в клетке?

В 1910 году Томас Хант Морган, эмбриолог из Колумбийского университета в Нью-Йорке, наконец ответил на этот вопрос. Подобно Менделю, Морган был пылким селекционером, только разводил не горох, а плодовых мушек, дрозофил, сотнями выращивая их на подгнивших бананах в «Мушиной комнате» на окраине университетского кампуса. Как и Мендель, он, в свою очередь, обнаружил, что наследственные признаки передаются в поколениях мушек неделимыми единицами — например, цвет глаз и узор на крылышках передавались от родителей к отпрыскам в чистом виде, не смешиваясь.

Морган сделал и еще одно наблюдение. Он обратил внимание, что некоторые редкие черты, например, белоглазость, по природе сцеплены с полом мушки: белоглазость встречалась исключительно у самцов. Однако Морган знал, что «маскулинность» — наследование пола — связана с хромосомами. Итак, выходило, что гены переносятся хромосомами, нитчатыми структурами, обнаруженными Флеммингом три десятка лет назад. Многие первоначальные наблюдения Флемминга по поводу хромосом мгновенно обрели для Моргана новый смысл. Во время деления клетки хромосомы удваиваются, а вместе с ними удваиваются и гены, тем самым передаваясь от клетки к клетке, от организма к потомкам. Хромосомные нарушения вызывают нарушения деления и развития у морских ежей, а значит, за это отклонение ответственны аномальные гены. В 1915 году Морган предложил важнейшую поправку к теории наследственности, созданной Менделем: гены переносятся хромосомами. Именно переход хромосом в новые клетки во время деления и позволяет генам передаваться от родительской клетки к дочерним.

Третий прорыв в представлении о генах был сделан в исследовании Освальда Эвери, бактериолога из Нью-Йоркского университета Рокфеллера. Мендель обнаружил, что гены способны передаваться от поколения к поколению; Морган доказал, что они переносятся хромосомами. В 1926 году Эвери открыл, что у некоторых видов бактерий гены способны передаваться еще и латерально — от бактерии к ее соседке. Даже мертвые, неактивные бактерии — конгломерат химических соединений — могли передавать живым бактериям генетическую информацию. Отсюда напрашивался вывод, что за перенос генов ответственно какое-либо неактивное химическое вещество. Эвери разделил убитых высокой температурой бактерий на химические составляющие и в поисках переносчика генов принялся тестировать каждый компонент по отдельности. В результате этих исследований Эвери и его исследовательская группа в 1944 году сообщили, что гены переносятся одним конкретным соединением — дезоксирибонуклеиновой кислотой, или ДНК. То, что ученые считали чем-то вроде клеточного балласта без какой бы то ни было конкретной функции — «глупой молекулой», как пренебрежительно назвал ее биолог Макс Дельбрюк, — оказалось центральным переносчиком генетической информации в клетке, наименее глупой молекулой во всем химическом мире.

В середине 1940-х годов, через тридцать лет после того как изобрели термин, молекулярная природа гена несколько прояснилась. Функционально ген являлся единицей наследования, переносящей биологический признак от одной клетки к другой или от поколения к поколению. Физически гены существовали в клетках в форме хромосом, а химически — состояли из ДНК, дезоксирибонуклеиновой кислоты.

Однако ген всего лишь переносит информацию. Функциональное, физическое и химическое понимание природы гена взывало и о понимании механизма действия: как именно генетическая информация считывается в клетке? Что именно делают гены — и как они это делают?

В поисках ответа на все эти вопросы Джордж Бидл, студент Томаса Моргана, перешел от излюбленных его наставником плодовых мошек к еще более примитивному организму — слизистой плесени. В сотрудничестве с биохимиком Эдуардом Тейтумом из Стэнфордского университета Бидл открыл, что гены переносят инструкции для синтеза белков — сложных многомерных молекул, являющихся основными рабочими структурами клетки.

Белки, как обнаружили исследователи в 1940-е годы, исполняют множество клеточных функций. Они образуют энзимы — катализаторы, ускоряющие жизненно необходимые для клетки биохимические реакции; служат рецепторами для других белков или иных молекул, отвечающих за перенос сигнала от одной клетки к другой; строят структурные компоненты клетки, например молекулярный скелет, позволяющий клетке занимать в пространстве ту или иную конфигурацию, а также регулируют работу других белков, тем самым создавая в клетке крошечные цепи событий, координирующие ее жизненный цикл.

Бидл и Тейтум обнаружили, что ген «работает», обеспечивая схему для построения белка. Белок — это реализованный ген, механизм, построенный по заданному геном чертежу. Однако белки не строятся напрямую из генов. В конце 1950-х годов Жак Моно и Франсуа Жакоб в Париже, Сидней Бреннер и Мэтью Мезельсон в Калифорнийском технологическом институте и Фрэнсис Крик в Кембридже обнаружили, что для образования белка на основе гена требуется промежуточный шаг — молекула, называющаяся рибонуклеиновой кислотой, или РНК.

РНК — это рабочая копия исходной генетической схемы. Именно через нее ген транслируется в белок. Такая промежуточная копия РНК называется матрицей. Генетическая информация передается от родительской клетки дочерним в результате серии отдельных координированных этапов. Вначале локализованные в хромосомах гены удваиваются при делении и передаются дочерним клеткам, потом ген в виде ДНК преобразуется в копию РНК, а затем эта матрица РНК переводится в белковую форму. Белок, конечный продукт генетической информации, исполняет функции, заложенные в гене.

Процесс передачи внутриклеточной информации можно проиллюстрировать на примере, позаимствованном у Менделя и Моргана. У красноглазых мушек глаза красные из-за того, что у них есть ген, передающий информацию для синтеза красного пигментного белка. Каждый раз, как происходит деление клетки, создается копия этого гена, и потому он переходит от мушки к ее яйцеклеткам, а далее к ее потомкам. В клетках глаз у потомков такой красноглазой мушки этот ген «расшифровывается», то есть переводится в форму матричной РНК, которая, в свою очередь, заставляет клетку синтезировать красный пигментный белок, так что потомок красноглазой мушки тоже становится красноглазым. Любое нарушение в этом информационном потоке способно нарушить передачу признака красноглазости, что приведет к появлению мушек с бесцветными глазами.

Такой однонаправленный поток генетической информации — от ДНК к РНК, от РНК к белку — оказался универсальным для всех живых организмов, от бактерии или плесени до плодовых мушек и людей. В середине 1950-х годов биологи назвали этот принцип центральной догмой молекулярной биологии.

Век изумительных биологических открытий — от обнаружения Менделем генов в 1860 году до выделения Жаком Моно РНК-овых копий генов в конце 1950-х годов — выявил внутренние процессы жизнедеятельности нормальной клетки. Однако это практически не пролило света на жизнедеятельность раковой клетки и на причины возникновения рака — за исключением двух мучительно дразнящих моментов.

Первое такое озарение явилось из наблюдений за людьми. Врачи девятнадцатого века отмечали, что некоторые разновидности рака, например рак молочной железы и яичников, имели тенденцию встречаться в разных поколениях одной семьи. Само по себе это еще не доказывало наследственного характера болезни: ведь в семьях одинаковыми могут быть не только гены, но и привычки, вирусы, еда, подверженность воздействию тех или иных химических веществ и предрасположенность к нервным заболеваниям — все факторы, так или иначе связанные с причинами рака. Однако иногда семейная история бывала настолько яркой, что наследственный (а значит, и генетический) фактор игнорировать попросту не удавалось. В 1872 году Иларио де Гувеа, бразильский офтальмолог из Рио-де-Жанейро, лечил мальчика с редкой разновидностью глазного рака (ретинобластома) хирургическим удалением глаза. Мальчик выжил, вырос и женился на девушке, у которой в семье не встречалось рака. В их браке родилось несколько детей, причем у двух дочерей возникли ретинобластомы на обоих глазах, и обе девочки умерли. Де Гувеа описал этот случай как медицинскую загадку. Он не владел языком генетики, но для последующих наблюдателей этот случай предполагал ярко выраженный наследственный фактор, «живущий» в генах и вызывающий рак. Однако подобные случаи встречались так редко, что гипотезу было трудно проверить экспериментально, и сообщение Гувеа проигнорировали.

Второй раз ученые подобрались к причинам рака почти вплотную — едва не угодив в центральный нервный узел канцерогенеза — через несколько десятилетий после странной бразильской истории. В 1910-е годы Томас Морган, изучая в Колумбийском университете генетику дрозофил, заметил, что среди мушек время от времени появляются мутантные особи. В биологии слово «мутант» означает особь, отличающуюся от нормальных. В огромной стае мух с нормальными крыльями иногда возникает «уродец» с круглыми или искривленными крыльями. Морган заметил это и понял, что мутации являются результатом нарушения в генах и передаются от одного поколения следующим.

Однако что вызывало эти мутации? В 1928 году Герман Джозеф Меллер, один из учеников Моргана, обнаружил, что рентгеновское излучение во много раз повышает уровень мутаций у дрозофил. В опытах же самого Моргана мутации дрозофил происходили спонтанно. Как выяснилось впоследствии, при удвоении ДНК перед делением клетки иной раз происходят сбои и ошибки, вызывающие спонтанные изменения в генах, а тем самым и мутации. Меллер выяснил, что частоту таких изменений можно увеличить. Подвергая дрозофил облучению, он обнаружил, что получает по нескольку сотен мутантных мух за несколько месяцев — больше, чем Морган со своими коллегами получили в ходе двадцатилетней целенаправленной программы разведения дрозофил.

Связь между рентгеновскими лучами и мутациями едва не привела Моргана и Меллера к важнейшему прозрению насчет рака. Известно было, что радиация вызывает рак — вспомним хотя бы лейкемию Марии Кюри и рак языка у изготовителей часов с радием. Поскольку она же вызывает еще и мутации в генах, не могут ли подобные генетические изменения и служить «единой причиной» рака?

Если бы Меллер и Морган, ученик и учитель, сложили воедино свои внушительные научные таланты, они бы ответили на этот вопрос и открыли бы принципиальную связь между мутациями и злокачественностью. К сожалению, бывшие друзья и коллеги превратились в яростных и ожесточенных соперников. Ставший на старости лет сварливым и косным Морган отказался признать значение теории мутагенеза Меллера, посчитав ее вторичным наблюдением, не имеющим отношения к делу. Меллер же, в свою очередь, был обидчив до параноидальности — ему казалось, будто Морган украл его идеи и пожинает незаслуженную славу. В 1932 году, перебравшись со своей лабораторией в Техас, Меллер отправился в ближайший парк и выпил флакон снотворного, пытаясь покончить с собой. Он выжил, но тревожность и депрессия одолевали его всю жизнь, губительно сказываясь на его трудах в последние годы.

Морган упорно придерживался самого пессимистического мнения о важности работ, выполненных на дрозофилах, для понимания болезней людей. В 1933 году он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за имеющие огромное значение исследования генетики дрозофил, а в 1946 году Нобелевскую премию получил и Меллер, независимо от своего учителя. Однако сам Морган писал о медицинской значимости своих работ весьма уничижительно: «На мой взгляд, самый важный вклад, внесенный генетикой в медицину, является чисто интеллектуальным». Он допускал, что когда-нибудь, в неопределенно далеком будущем, слияние генетики и медицины все же произойдет. «Возможно, — рассуждал он, — тогда врач сможет позвать на консультацию своего приятеля-генетика».

Однако онкологам 1940-х годов идеи подобных консультаций казались преждевременными. Поиски внутренней, генетической причины рака со времен Бовери зашли в тупик. В раковых тканях наблюдались патологические митозы, но ни генетики, ни эмбриологи не могли ответить на ключевой вопрос: что вызывает столь резкий переход митозов от идеально выверенной программы к полному хаосу?

Более того, перед этим вопросом пасовало и биологическое воображение. Бовери проделал головокружительный переход от морских ежей к карциномам, а Морган — от гороха к плодовым мушкам отчасти потому, что и сама биология непринужденно скакала от организма к организму, повсюду обнаруживая все те же принципиальные клеточные схемы, заложенные в структуры всего мира живых организмов. Перенести логику этих структурных схем на человеческие болезни оказалось гораздо сложнее. Морган собрал в Колумбийском университете огромную коллекцию дрозофил-уродцев, но ни одно из этих уродств не напоминало реальные человеческие недуги. Никто не верил, что врач-онколог когда-нибудь воспользуется помощью «приятеля-генетика» в вопросах патофизиологии рака.

В 1970-е годы онкологи вернутся к языку генов и мутаций, но для обнаружения подлинной «единой причины» рака им суждено было еще полвека петлять по просторам новой биологии.