молодости
молодости
Многолетнее изучение голых землекопов в неволе доказало, что эти животные не стареют: вероятность смерти этих грызунов очень низка и не зависит от их возраста.
Предисловие к части II
Авторы этой части книги сочтут свою цель достигнутой, если вы, уважаемый читатель, закрыв последнюю страницу, расстанетесь с одним из своих давних заблуждений. Это расставание будет радостным: вы поймете, что напрасно считали унизительное состояние, называемое старостью, неизбежным результатом долгой жизни. Мы попытаемся убедить вас научными фактами, что жизнь без старости не только возможна теоретически, но и вполне реальна — так живут представители определенных видов живых существ, населяющих землю, включая некоторых млекопитающих. Мы расскажем вам о первых удачных попытках биологов затормозить или даже вовсе отменить старение у тех видов, где оно, как и у нас с вами, к сожалению, происходит. А еще мы постараемся объяснить, откуда взялась старость и почему для человека она — древний, унаследованный от животных признак, ставший бессмысленным, вредным атавизмом и потому приговоренный к отмене всем ходом развития современной биологии и медицины. Мы полагаем, что такая отмена не за горами, и каждый день трудимся в лаборатории чтобы приблизить этот срок, согласно девизу немецкого естествоиспытателя Эрнеста Геккеля «Impavide progrediamur!» (без колебаний идем вперед!).
Мы сразу должны предупредить, что наша точка зрения далеко не общепринята в научных кругах, и поэтому ее не следует просто так брать на веру. Лучше попытайтесь разобраться в сути дела, чтобы потом самостоятельно принять осмысленное решение.
Вот почему мы решили написать свой труд в особом формате. Первая его часть посвящена сути предположения о возможности жизни без старости. Это научно-популярная книга, рассчитанная на человека без специального биологического или медицинского образования. Вторая часть — научное обоснование, к чтению которой мы сейчас вас приглашаем, — исследование со всеми его атрибутами: ссылками на специальную литературу, графиками, таблицами экспериментальных данных и т.д. (часть из них см. электронную версию книги www.vitascope.ru).
Мы приносим извинения за некоторые повторы: ряд наиболее важных фактов описаны как в первой, так и во второй части книги. Дело в том, что каждая из двух частей представляет собой самостоятельную конструкцию и части эти рассчитаны на разных по степени осведомленности читателей. Каждая из конструкций просто рухнула бы, будучи лишенной определенных «несущих» деталей.
ГЛАВА 11.1
Отмена старения: история вопроса
II.1.1. Должен ли всегда побеждать сильнейший
Разница между старой телегой и старой лошадью слишком разительна, чтобы можно было рассматривать «изнашивание» в качестве универсальной причины старения.
А. Комфорт
Любое научное исследование принято начинать с истории вопроса. Давайте и мы последуем этому хорошему правилу. Китайский философ Вей По-Янг (II век нашей эры) считается первым, кто выдвинул идею «философского камня» — субстанции, делающей золото из железа и предотвращающей старение человека. Не так давно физики практически решили первую задачу, сделав золото из неблагородного метала (ртути) путем ядерного синтеза. И хотя искусственное золото оказалось много дороже естественного, нельзя не отдать должное величию человеческо-
го разума, решившего задачу, столько веков будоражившую воображение людей. Что же до второй задачи, биологи задержались с ее решением. Вопрос о рыночной цене здесь не стоит, ибо не корысти ради возникла цель избавить род людской от такого страшного бича, как старческое одряхление. И вот в самое последнее время здесь также забрезжила надежда.
Многочисленные гипотезы о природе старения можно разделить на две группы. Одна из них постулирует, что старение есть неизбежный результат изнашивания, а затем и поломки такой сложной системы, как живой организм. Если это верно, нам остается только описать данный процесс и по возможности гуманно обставить наш медленный, но неизбежный путь на кладбище.
Согласно другой точке зрения старение вызывается специальной программой, изобретенной биологической эволюцией для собственного ускорения. Человек более не заинтересован в своей эволюции. Он перестал приспосабливаться к внешним условиям, стремясь сам приспособить их для своих нужд. Когда ему потребовалось взлететь, он изобрел самолет, а не стал ждать, пока за спиной вырастут крылья. Поэтому применительно к человеку старение как облегчающая эволюцию программа есть вредный атавизм, подлежащий отмене. Не так давно биологи научились отменять запрограммированную смерть клетки. Так почему же не сделать это применительно к запрограммированной смерти организма, если старение является одним из феноменов такого рода?
На сегодня спор между сторонниками стохастической концепции старения (пессимисты) и оптимистами, считающими, что старение запрограммировано и, стало быть, может быть отменено, еще не закончен. Каждая из сторон приводит свои аргументы, причем пессимистов — все еще огромное большинство. Однако чем дальше, тем сильнее чаша весов склоняется в пользу оптимистов. Уже ясно, что кому-то необходимо пройти этот путь и, не дожидаясь окончательного вердикта, попытаться отменить программу старения, если она действительно есть.
Один из корифеев геронтологии XX века А. Комфорт как-то заметил, что трудно поверить, чтобы лошадь и телега старели одинаково (см. эпиграф к этому разделу). Так почему же геронтологи до сих пор, как правило, не разделяют мнение о том, что старение запрограммировано?
Доминирование «пессимистов» началось с Чарльза Дарвина, провозгласившего, что естественный отбор индивидов есть основа биологической эволюции. В рамках этой парадигмы старение как признак, очевидно контрпродуктивный для организма, не могло быть отобрано в результате борьбы за существование. Но вот как определил философ Артур Шопенгауэр роль индивида в эволюции в 1818 г., т.е. в додарвиновский период развития биологии: «Особь гибнет не только вследствие самых незначительных случайностей, действующих тысячами разных способов, но еще и самой ее природой предназначена смерти с того момента, когда индивид уже сослужил свою службу, необходимую для поддержания вида». А вот что писал Альфред Рассел Уоллес (вошедший в историю тем, что одновременно с Дарвином сформулировал идею естественного отбора) в одном из своих писем на рубеже 60-х и 70-х годов XIX века: «Родители, произведя достаточное количество потомства, становятся помехой для этого потомства, конкурируя с ним за пищу. Естественный отбор выбраковывает родителей и во многих случаях дает преимущество тем расам, представители которых умирают почти сразу же после того, как произвели потомство». Позднее (в 1881 г.) этот же принцип был независимо выдвинут и детально развит другим великим биологом — Августом Вейсманом: «Отработанные индивиды не только бесполезны, но даже и вредны, занимая место тех, кто дееспособны... Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, но как нечто приобретенное вторично в качестве адаптации» (курсив наш).
Вейсман был немедленно обвинен современниками в антидарвинизме, хотя сам Дарвин прекрасно отдавал себе отчет в ограниченности своей гипотезы о том, что эволюция происходит только в тех направлениях, которые благоприятны для индивида. «Не подлежит сомнению, — писал Дарвин в своей второй знаменитой книге «Происхождение человека», — что сообщество организмов, включающее много членов, всегда готовых прийти на помощь друг другу и пожертвовать собой ради общего дела, одержит победу над большинством других сообществ, и это будет естественным отбором».
Однако дарвиновский принцип «Все ради индивида, и пусть победит сильнейший!» был слишком привлекателен в эпоху расцвета частного предпринимательства, чтобы обращать внимание на предостережение его автора, а слово «антидарвинист» было для биолога синонимом крайнего реакционера, если не вообще мракобеса. А тут еще нобелевский лауреат П.Б. Ме-давар, иммунолог и в общем-то совсем не специалист по эволюции, выступил с заявлением, что старение, даже если оно полезно для популяции, в принципе не могло быть изобретено эволюционным процессом. Медавар утверждал, что в природных условиях подавляющее большинство организмов умирает еще до того, как они постарели. Сегодня ошибочность этого утверждения уже совершенно очевидна. Старение начинается задолго до того, как оно может стать непосредственным поводом для смерти индивида. В то же время оно опосредованно способствует этой смерти. Так, прогрессирующее с возрастом ослабление организма безусловно повышает вероятность его смерти при атаке хищниками, патогенами и т.п. Недавно А. Лой-сон с коллегами и независимо Р. Бондурянский и К. Брассил прямо показали, что в естественных условиях как долгоживущие млекопитающие, так и короткоживущие насекомые страдают от старения. Такой результат неудивителен, если учесть, что, например, снижение с возрастом мышечной силы начинается сравнительно рано — в период завершения роста организма, а старение иммунной системы — еще раньше (у человека — между 10 и 15 годами жизни). По данным Р. Риклефта и Дж. Миттельдорфа, анализ скелетов млекопитающих и птиц различных видов, найденных после их смерти в условиях дикой природы, позволяет заключить, что процент умерших животных с признаками старения варьируется от 10% у кроликов и белок до 80% у соболей и 90% у самок лебедей.
II.1.2. Самоубийство клеток многоклеточных организмов: апоптоз
Однако переломным моментом в отношении к старению как программе стали не эти исследования, а прямое доказательство того, что смерть в принципе может быть запрограммирована в геноме живого существа. В этом открытии решающую роль сыграли работы клеточных биологов по запрограммированной гибели клеток многоклеточных организмов. В 1972 г. появилась знаменитая работа Дж. Ф. Керра и сотрудников, использовавших для этого явления термин «апоптоз» (в английской транскрипции «apoptosis»). Слово «апоптоз» заимствовано у древнеримского ученого и врача Клавдия Галена 3. Он обратил внимание на то, что сломанная ветка уходит в зиму, не сбросив листья, которые жухнут, но не опадают. Поэтому листопад — это активный процесс, а не пассивная гибель листьев от холода, как считалось до Галена. Работами многих авторов конца XX века было установлено, что апоптоз — чрезвычайно широко распространенное явление у всех классов многоклеточных (подробнее см. электронную версию). Апофеозом этих исследований стало обнаружение у червячка Caenorhabditis elegans специальных генов, кодирующих белки, необходимые для апоп-тоза. Упомянутый червячок — любимый объект биологов, так как он прозрачен и состоит всего из около 1000 клеток. Судьбу каждой клетки удается проследить, наблюдая в световой микроскоп за развитием этого миниатюрного (около 1 мм в длину) существа. Так вот, оказалось, что на известных стадиях развития происходит не только увеличение количества размножающихся делением клеток, но и уменьшение этого количества вследствие апоптоза (в общей сложности в апоптоз уходит 60 клеток). Неудивительно, что гены апоптоза оказались среди генов индивидуального развития (онтогенеза) червяка. Так были открыты первые гены смерти (авторы этих работ Х.Р. Хорвиц, Дж. Э. Салстон и С. Бреннер были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2002 г.).
Что может быть вреднее для живой клетки, чем смерть? И тем не менее эволюция создала целую систему белков, активация которых ведет к гибели клетки. Так может быть и смерть от старости запрограммирована? На этот вопрос «пессимисты» отвечают однозначно: одно дело клетки многоклеточного организма и совсем другое — сам организм. Если в процессе онтогенеза какие-то клетки оказались, как у того червяка, лишними, их надо убрать, для чего и придумала эволюция апоптозный механизм, когда ненужная клетка сама кончает счеты с жизнью.
Однако апоптоз учавствует не только в онтогенезе многоклеточных. Как уже отмечалось в части I, любые клетки организма, чтобы продолжать жить, должны непрерывно получать извне сигнал: «Живи дальше!» Без такого сигнала они быстро уходят в апоптоз.
Итак, в геноме любой клетки многоклеточного организма закодирован механизм ее самоубийства. Этот механизм включается в ситуациях, когда клетка становится ненужной или даже вредной для организма.
II.1.3. Запрограммированная смерть одноклеточных
Если апоптоз — изобретение многоклеточных, как думают «пессимисты», то существа, состоящие всего из одной клетки, должны быть лишены «генов смерти» и всего механизма клеточного самоубийства. К сожалению для «пессимистов», такое предположение оказалось ошибочным.
В части I мы уже отмечали, что механизм самоубийства был обнаружен у дрожжей — одноклеточных представителей царства грибов. Один из видов дрожжей, Saccharomyces cerevisiae, — излюбленный объект клеточных биологов и генетиков. Именно на этом организме было сделано следующее важное открытие.
Пока дрожжам хорошо, они размножаются вегетативно, т.е. простым делением. Это не означает однако, что у дрожжей нет полов. S. cerevisiae двуполы, полы обозначаются буквами а и альфа. Ухудшение внешних условий служит сигналом к переходу на половое размножение. Как и многие другие существа, обладающие половым диморфизмом, дрожжи вырабатывают феромоны — особые вещества, привлекающие особи противоположного пола. У S.
cerevisiae феромонами служат два коротких пептида, один из которых выделяется клетками типа а, чтобы привлечь клетки типа альфа, а другой — клетками альфа для привлечения клеток типа а. Известно было, что избыток феромонов, образуемых клетками а, добавленный к клеткам альфа, убивает последние, а феромон из клеток альфа делает то же самое, но только с клетками а, т.е. вторая («убийственная») функция феромона сохраняет абсолютную специфичность к половому партнеру. Как показал Ф.Ф. Северин (работа была начата им в лаборатории А. Хаймана в Германии и завершена в нашей группе), механизм гибели дрожжей от феромонов похож на апоптоз клеток многоклеточных.
Биологический смысл убийства полового партнера у дрожжей с помощью феромона мог бы состоять в очистке популяции от клеток-«неудачников», склеившихся каким-то образом, не подходящим для передачи ДНК от клетки-донора к клетке-реципиенту. Выполнению «убийственной» функции феромона должно способствовать его длительное выделение в узкую щель между половыми партнерами. Дальнейшая жизнь «неудачников» привела бы их к вегетативному размножению в условиях, когда потребовалось размножение половое с его обменом генетической информацией двух организмов-партнеров.
Помимо одноклеточных эукариот существует огромный мир микроорганизмов, также одноклеточных, но устроенных гораздо проще. Это прокариоты: бактерии и археи, т. е. мелкие клетки без ядра, митохондрий и других органелл. У данных форм жизни описаны многочисленные случаи самоликвидации, но их механизмы отличаются от таковых у эукариот. В части I мы уже рассмотрели систему типа «долгоживущий токсин — короткоживущий антитоксин». Существенно, что не только нехватка аминокислот, но и субстратов дыхания и кислорода, появление в среде поллютан-тов — ингибиторов транскрипции, трансляции или энергетического обмена и другие неблагоприятные факторы, тормозящие биосинтез белков, могут включать систему «токсин-антитоксин» как последнюю линию защиты бактериальной популяции от полного вымирания. По мнению Лейна, массовая гибель водных микроорганизмов при появлении в водоеме вирусов может иметь тот же смысл, имея в виду тактику «выжженной земли» как способ блокировать наступление страшного врага — инфекции.
У бактерий описана особая сигнальная система, вызывающая ряд ^ событий в ответ на повреждение ДНК. Сначала — стимуляция репа- * рации ДНК, затем (если это оказывается недостаточным) — блокада ? размножения и, наконец, при еще большей степени повреждения — ак- < тивный лизис бактериальной стенки, ведущий к гибели клетки. Такой в общем-то беспощадный принцип позволяет предотвратить утрату генетического наследия вида из-за ошибок, вкравшихся в биологический текст при его сохранении и многократном воспроизведении. Как пишет К. Льюис, «вполне возможно, что основная опасность, подстерегающая одноклеточные организмы, — это не конкуренция, патогены S или истощение питательных материалов, а их собственный клон, прев- 2 ратившийся в группу «безнадежных монстров», способных вызвать смерть всей популяции». Чтобы избежать этой опасности, бактерия с поврежденной ДНК кончает с собой задолго до того, как геном до такой степени испортится, что синтез белков полностью прекратится.
о;
с;
d
Итак, программы гибели, открытые первоначально в клетках многоклеточных существ, есть и у одноклеточных. Поскольку в случае одноклеточного понятия «клетка» и «организм» совпадают, можно утверждать, что запрограммированная смерть организма записана в геноме по меньшей мере у одноклеточных.
«Но ведь совершенно очевидно, — говорят в этом месте «пессимисты», — что для индивида нет ничего хуже, чем умереть! Как же такой вредный признак, максимально контрпродуктивный для индивида — его носителя, не был выбракован естественным отбором?»
К сожалению, сегодня мы еще не можем прямо ответить на этот каверзнейший вопрос, хотя у нас есть определенные соображения по данному поводу (см. ниже, раздел 11.4.1). Но каким бы он ни был, уже сейчас нельзя отрицать очевидный факт существования программ смерти одноклеточных. А если это так, то почему программа старения не может быть частным случаем явлений такого типа, эдаким медленным самоубийством? Кстати, у одноклеточных эукариот, а именно у S.cerevisiae, на которых была открыта смертоносная программа, включаемая феромонами, описано так называемое репликативное старение: дрожжевая клетка, делясь, может дать почку, дающую затем дочернюю клетку, примерно 30 раз, после чего детородная функция исчезает (совсем как у стареющих высших животных, достигших состояния менопаузы). Но, может быть, старение запрограммировано только у одноклеточных организмов, продолжительность жизни которых измеряется днями, а у человека и всех прочих ныне живущих многоклеточных такая программа утрачена, и они живут дольше потому, что стареют как-то иначе?
ГЛАВА 11.2
Если любовь случается только один раз
II.2.1. Что такое феноптоз?
Впервой главе мы кратко рассмотрели исторический аспект проблемы старения. Иными словами, как геронтологи дошли до такой жизни, когда их сообщество расколото на оптимистов и пессимистов, причем последние все еще преобладают, но постепенно теряют свои позиции: им приходится признать, что смертоносные программы существуют в геномах живых клеток, включая одноклеточные организмы, а значит, старение в принципе могло быть (по крайней мере, у одноклеточных) одной из числа таких программ.
Для дальнейшего обсуждения удобно ввести термин, обозначающий запрограммированную смерть организма. По аналогии с апоптозом (одним из видов запрограммированной смерти клетки) такую смерть организма можно было бы назвать словом «феноптоз» (термин предложен нашим крупнейшим филологом Михаилом Леоновичем Гаспаровым).
Итак, феноптоз — запрограммированная смерть организма. Как правило, программа смерти закодирована в геноме гибнущего существа и представляет собой цепь биохимических событий, вызывающих в конечном итоге его самоуничтожение. Реже такая смерть наступает в результате поведенческой реакции, закодированной в геноме гибнущего индивида, его сексуального партнера или близкого родственника жертвы.
Примеры феноптоза у одноклеточных мы рассмотрели в предыдущей главе. Теперь нам предстоит разобраться, существует ли это зловещее для индивида явление у более сложных, многоклеточных форм жизни.
II.2.2. Феноптоз у растений: снова гены смерти!
Не может быть никаких сомнений в том, что высшие организмы в том варианте их конструкции, который сегодня дошел до нас, содержат в себе семена смерти.
А. Вейсман
Быстрое старение растений, размножающихся только раз в жизни, служит, пожалуй, наиболее часто описываемым примером феноптоза, биохимический механизм которого в определенной степени уже изучен. Как пишут известный физиолог растений Л.Д. Нуден и его соавторы, «еще до того, как стало многое известно о биохимии старения [таких растений], оно рассматривалось как внутренне запрограммированный процесс, который специфичен и организован в отношении того, когда, где и как он происходит. Хотя это старение развивается с возрастом, оно не может быть отнесено к процессам пассивного старения, поскольку контролируется внутренними и внешними сигналами и может быть замедлено или ускорено этими сигналами. Напротив, старение как пассивное накопление повреждений, зависящее от времени, лучше всего иллюстрируется постепенным уменьшением жизнеспособности семян при их хранении».
Хорошо известно, что быстрое старение и смерть сои удается предотвратить удалением стручков или созревающих в них бобов. Интересный опыт был поставлен Нуденом и Мюрреем. На стадии созревания бобов авторы удалили у растения все стручки кроме одного. В положенный срок (около 3 месяцев) растение не погибло, оставшись зеленым, но листья на ветке, где был оставлен единственный стручек, пожелтели и пожухли. Гибель этих листьев не удалось предотвратить, убив флоэму струей горячего пара, направленной на ветку между листьями и стручком. Пар должен был предотвратить транспорт веществ из листьев в стручок через живую ткань флоэмы, но не из стручка к листьям через ксилему, уже омертвевшую у взрослого растения. Это доказывает, что старение сои индуцируется стручками, генерирующими какой-то смертоносный сигнал или образующими ядовитое вещество, убивающее листья. Подобное наблюдение противоречит утверждению Кирквуда и Мелова, недавно опубликовавших статью о невозможности, по их мнению, существования программы старения: «Нет каких-либо указаний, пишут авторы, что организмы, способные к размножению только раз в жизни, активно разрушаются после завершения процесса размножения».
Есть основания полагать, что важную роль во включении процесса старения листьев сои играет фитогормон абсцизо-вая (в переводе «листопадная») кислота. Наномолярные концентрации этой органической кислоты регулируют экспрессию ферментов, образующих или разрушающих активные формы кислорода (АФК) в листьях растения. Известно, что старение растений сопровождается резким повышением в них уровня АФК.
Старение сои — сравнительно быстрый процесс, занимающий примерно 10 дней при максимальном времени жизни этого растения, равном 90 дней. Своевременное удаление созревающих стручков многократно увеличивает продолжительность жизни сои. Подобный феномен описан и для других однократно размножающихся высших растений, включая резушку (Arabidopsis thaliana), классическую растительную модель биохимиков, генетиков и геронтологов. Именно на этом объекте 3. Мельцеру и сотрудникам, бельгийским биологам из Гента, удалось прямо опровергнуть еще один тезис уже упомянутой статьи Кирквуда и Мелова: «Среди многих генетических мутаций, влияющих на продолжительность жизни, иногда значительно увеличивающих эту продолжительность, еще не было найдено ни одной, которая полностью прекращала бы старение». Как сообщили Мельцер и коллеги в недавно опубликованных статьях, мутации в двух (из более чем 20 ООО) генов A.thaliana, а именно в части soc1 и full, имеют следствием переключение растения с полового на вегетативное размножение. Мутант зацветает с большим запозданием, с гораздо меньшим количеством цветков и семян и в то же время полностью утрачивает быстрое старение, вызываемое этими семенами. Продолжительность жизни организма (обычно менее трех месяцев) многократно увеличивается (по крайней мере до 18 месяцев). У растения появляется камбий, вторичный рост, одеревеневший ствол и множество корневищ. Из мелкой травы резушка становится кустарником с большими мясистыми листьями. Цветковая меристема в основном трансформируется в вегетативную.
Авторы полагают, что современная A. thaliana исходно возникла как вегетативно размножающееся многолетнее растение, первоначально конкурировавшее с другими кустами и деревьями, и лишь затем в процессе эволюции стало травой (как это случилось с хвощами и папоротниками). Такой переход сопровождался появлением полового размножения, завершающегося образованием многочисленных очень мелких семян, легко разносимых ветром на большие расстояния. Семена быстро прорастают и, попав в открытую почву, дают побеги мелкой травы, которая растет, не конкурируя с другими растениями, еще не успевшими вырасти на этой почве.
Современная резушка — короткоживущий организм, убиваемый своими собственными семенами. Ранняя смерть ускоряет смену поколений, а стало быть, и эволюцию A. thaliana. Другое обстоятельство, также ускоряющее эволюцию, состоит в том, что резушка — однократно размножающееся существо, так что новая порция семян будет заведомо образована другим индивидом, а это повышает разнообразие потомства и, стало быть, увеличит вероятность появления новых признаков. В ту же сторону (ускорения эволюции) влияет сама смена вегетативного размножения на половое, где геном потомства — всегда гибрид геномов двух родителей. Не случайно переход к половому размножению у дрожжей есть одна из реакций на ухудшение условий среды, а значит, и попытка найти новые признаки, могущие помочь выжить в изменившейся обстановке. По-видимому, трансформация резушки из вегетативно раз-
множающегося растения в цветковое произошло сравнительно недавно, так что древняя (вегетативная) программа жизни еще сохранилась в ее геноме в качестве резервной. Краткая жизнь A. thaliana может дать этому виду еще одно преимущество. Эта трава появляется в открытой почве и умирает так быстро, что другие растения просто не успевают достаточно развиться, чтобы конкурировать с резушкой. Поэтому она проводит всю свою короткую жизнь и дает семена в сравнительно комфортных условиях. Поразительно, что случай с A. thaliana буквально подтверждает мысль первого исследователя старения как программы Августа Вейсмана о том, что высокоорганизованные существа «носят в себе семена смерти» (см. эпиграф к этому разделу).
A. thaliana может рассматриваться в качестве прецедента, когда инактивация нескольких генов полностью предотвращает быстрое старение, влекущее за собой смерть. При этом резушка вряд ли какое-то редчайшее исключение. Мельцер и соавторы пишут: «... среди покрытосеменных растений способ жизни как многолетнего дерева мог предшествовать эволюции такого растения в однолетнюю траву, причем подобные трансформации происходили неоднократно и независимо друг от друга. И наоборот, однолетние травы, также многократно, эволюционировали в многолетние деревья. Например, различные виды однолетних трав, таких как Sonchus и Echium, на изолированных островах эволюционировали в древовидные многолетние растения из их континентальных однолеток».
Среди многолетних растений есть примеры организмов, многие годы размножающихся вегетативно, затем переключающихся на половое размножение и гибнущих после созревания семян. Как уже упоминалось в разделе 1.2.2, ряд видов бамбука имеет фиксированную продолжительность жизни, определяе
те
мую сроком цветения. Агава и мадагаскарская пальма Ravenala madagascariensis, зацветающие соответственно на десятый и сотый год, гибнут тотчас вслед за созреванием семян. Еще дольше живет растение Puya reimodii в Андах: после 150 лет вегетативного размножения она зацветает и вскоре гибнет. Однако даже этому долгожителю далеко до лишайников, найденных в Антарктиде и на Аляске: их возраст более 10 тыс. лет, а максимальная продолжительность вегетативной жизни даже неизвестна.
II.2.3. Феноптоз у термитов и цикад
Мой конек вороной,
Передай дорогой,
Что я честно погиб за рабочих!
Н.Кооль
«В бой идут одни старики». Статья, опубликованная 27 июня 2012 года в журнале Science Робертом Ханусом и его чешскими коллегами-био- . логами, называлась «Взрывающийся рюкзак старых термитов». Известно, что эти общественные насекомые разделены на касты: царица и ее с; мужья обеспечивают размножение многочисленной семьи, крупные солдаты защищают семью от врагов, а мелкие рабочие разгрызают дре- н весину, которая служит пищей для термитов, культивирующих в своем э-кишечнике особые бактерии. Эти бактерии-симбионты располагают о ферментом целлюлазой, отсутствующей у животных. Целлюлаза рас- о щепляет целлюлозу, полимерный углевод, образующий древесину, на > мономеры глюкозы. Жвалы, которыми рабочие грызут древесину, со s временем затупляются, так что производительность работы маленьких ct трудоголиков неуклонно падает. Так вот чехи заметили, что параллель- о. но с затуплением жвал у рабочих на границе грудного отдела и брюшка появляются два темно-синих пятна, размер которых растет пропорци- ?=; онально возрасту насекомого. Когда пятна достигают внушительных ^ размеров, рабочие меняют профессию и начинают активно участвовать V
в схватках с врагами — другими термитами или питающимися термитами беспозвоночными. При попытке врага схватить тщедушного рабочего «поперек живота» тот внезапно взрывается, распыляя вокруг ядовитую жидкость. Биохимический анализ синих пятен показал, что они содержат один-единственный белок-фермент — фенолоксидазу ге-моцианинового типа. Этот фермент катализирует образование какого-то ядовитою взрывчатого соединения из безобидного вещества-предшественника, вырабатываемого в слюнных железах рабочего. Железы надежно отделены от пазух с синим ферментом, так что взрывоопасная смесь образуется только при повреждении врагом тканей атакуемого им рабочего. В результате гибнут оба: враг и жертва.
...У людей одиноких или живущих в крайней бедности принято откладывать деньги на собственные похороны. Термит-рабочий всю жизнь откладывает синий фермент, чтобы умереть героем, отдав жизнь за родной термитник.
Ряд других случаев феноптоза беспозвоночных описан в части I, раздел 2.3. Здесь мы позволим себе привести еще только один такой пример, а именно жизненный цикл цикады. Вот как он описан в книге Дж. Миттельдорфа «Гены самоубийства». Личинка цикады живет в почве годами (некоторые виды до семнадцати лет), после чего превращается во взрослую форму (имаго), спаривается с половым партнером и умирает (самец вскоре после роения, а самка — спустя некоторое время после откладывания яиц). Причиной смерти служит острый феноптоз из-за внезапного обезвоживания организма насекомого. Такой modus vivendi имеет глубокий биологический смысл, безусловно, выработанный многими тысячами лет эволюции. Если бы цикады выживали после спаривания и размножались многократно, они, с одной стороны, уничтожили бы растения, служащие им пищей, а с другой стороны, способствовали бы размножению птиц, которые любят лакомиться этими крупными беспозвоночными. Ни того, ни другого не происходит, если роение цикад случается всего раз в 17 лет.
II.2.4. Печальный конец сумчатой мыши
Звериный царь собрал Большой Хурал.
Голосовали очно и заочно.
Бесспорную победу одержал
Блок позвоночных и беспозвоночных
В. Агол
Не только беспозвоночные, но и позвоночные также демонстрируют примеры острого феноптоза, связанные с размножением.
Самоубийством кончают свой жизненный путь самцы австралийской сумчатой мыши (рис. 2, стр. 35). Их убивает программа, запускаемая собственным феромоном, который первоначально использовался ими для привлечения самки. Феромон рецептиру-ется вомероназальным органом самца. Возникающий при этом сигнал при длительном воздействии каким-то образом блокирует контрольные функции гиппокампа в отношении гипоталамуса. В результате наступает сильнейший стресс из-за повышенной продукции кортикостероидов, адреналина и норадреналина и, как следствие, нарушение солевого обмена, ведущее к острой почечной недостаточности. Интересно, что и дрожжи и сумчатые мыши используют феромон в качестве феноптозного сигнала, хотя биохимические последствия этого сигнала совершенно разные у этих организмов. Описаны однократно размножающиеся виды среди некоторых земноводных и пресмыкающихся и у многих рыб.
Все примеры, перечисленные в этом разделе, можно отнести к такому способу ускорить эволюцию, как увеличение разнообразия потомства. Это разнообразие будет больше, если отцом или матерью можно стать только один раз (мы уже отмечали это обстоятельство, объясняя, почему существуют однократно размножающиеся растения).
Описанное выше быстрое запрограммированное старение однолетних растений можно сравнить с прогерией (ускоренным старением) тихоокеанского лосося. Перед нерестом эта рыба превращается в горбушу — нелепое горбатое существо со ртом, не пригодным для поглощения пищи. Горбуша погибнет вскоре после нереста. Гибель лосося напоминает ускоренное кино, где прокручивается за пару недель вся программа старения, начиная с падения иммунитета и кончая жестоким остеопорозом в костях, саркопенией скелетных мышц, утончением кожи и появлением раковых опухолей. Зоологи долгое время полагали, что ускоренное старение лосося есть следствие тяжелой работы, совершенной им, когда он плывет против течения реки к ее истокам, преодолевая порой расстояния в тысячу километров. Это предположение рухнуло, когда выяснилось, что превращение в горбушу наблюдается даже тогда, когда место нереста соединяется с океаном протокой длиной всего в несколько сот метров. Сигналом к включению программы прогерии служит, по-видимому, переход рыбы из морской воды в пресную. С. Остад считает, что прогерия лосося и медленное старение высших позвоночных имеют совершенно разную природу: ускоренное старение есть программа, а медленное — результат накопления ошибок. Этому объяснению противоречит отмеченная выше общность многих признаков двух типов старения. Т. Мальдонадо и сотрудники обнаружили в мозгу горбуши пептиды амилойдных бляшек, которые возникают с возрастом у людей, страдающих болезнью Альцгеймера.
Старение и феноптоз у высших животных
II.3.1. Зубастый карпик: жизнь коротка, но надо успеть постареть
Замечательный результат был получен при изучении старения различных видов мелкой африканской рыбки — зубастого карпика рода Nothobranchius. Оказалось, что продолжительность жизни отдельных видов этого рода варьирует в пять раз в зависимости от того, где обитает данный вид в дикой природе. Так, N. furzeri из пересыхающих водоемов в Зимбабве живет всего 3 месяца, что соответствует периоду дождей в этой стране. N. rachovii и N. kuhntae из Мозамбика, где выпадает вчетверо больше осадков, живут 9,5 месяца, а N. guentheri из Занзибара (влажный климат с двумя дождливыми сезонами) — более
16 месяцев. У рыбок самого короткоживущего вида N. furzeri рост и половое созревание завершаются за месяц, после чего самки многократно нерестятся в течение оставшихся двух месяцев, пока водоем не пересохнет. Из икры, благополучно пережившей засуху, на следующий год вылупятся мальки. Поразительно, что за два последних месяца жизни рыбка успевает состариться, демонстрируя весь набор старческих признаков (уменьшение подвижности, потеря «исследовательского» поведения в открытом пространстве, горбатость и другие проявления остеопороза, накопление липофузциновых гранул в печени, резкое увеличение (3-галактозидазной активности в фибробластах кожи и т.д.).
У дольше живущих видов того же рода завершение роста и половое созревание наступают гораздо позднее. Соответственно, позже появляются и биомаркеры старения. Существенно, что указанные различия сохраняются при аквариумном содержании животных, т.е. они предопределены генетически и уже не зависят от сиюминутных условий существования. Создается впечатление, что рыбки короткоживущего вида стремятся успеть постареть за тот короткий период жизни, который им отпущен на воле. Важно также, что программа старения имеет сходные проявления у самых отдаленных видов позвоночных — от рыб до человека. Этот консерватизм — безусловное свидетельство древности данной программы.
II.3.2. Самопожертвование и взаимопомощь
А В. Марков начал одно из своих выступлений с описания ? поведения чайки, заметившей, что рыбаки вытащили сеть с богатым уловом. Вместо того чтобы наброситься на лакомство, птица немедленно поднимает громкий крик, тут же собирающий возле сети всю птичью стаю. Животное рискует частью своего обеда, который вполне может достаться сородичам, тем самым стремясь этих сородичей подкормить. Зоологам и охотникам хорошо известны многочисленные случаи, когда самка, рискуя жизнью, уводит хищника от своего малолетнего потомства. В случае неудачи гибель самки, безусловно, можно рассматривать как случай феноптоза в результате реализации определенной поведенческой программы, записанной в генах животного.
По-видимому, подобные механизмы противоэпидемиологической защи- о ты действуют и у животных. Интересен случай септического шока. Этот ? смертельный синдром вызывается так называемым эндотоксином грам- * отрицательных бактерий. Эндотоксин — липополисахарид (ЛПС) внешнего слоя клеточной стенки таких бактерий. Вещества данного класса у животных просто не существует, так что его появление в кровяном ру- г еле означает попадание туда бактерий. ЛПС узнается одним из белков крови, который его связывает. Комплекс этого белка с ЛПС в свою очередь узнается специальным белком-рецептором клеток эндотелия кро- * веносных сосудов. Тройной комплекс «ЛПС+белок крови+рецептор» ск активирует цепь событий, приводящих к воспалению и апоптозу. На ш первых порах все это выглядит как борьба макро- и микроорганизмов. < Поражает, однако, что роль микроба в такой борьбе абсолютно пассивна: бактерия не выделяет ЛПС в среду, он освобождается только в результате распада стенки бактерии, гибнущей под воздействием определенных факторов макроорганизма (этим ЛПС принципиально отличается от экзотоксинов — химического оружия бактерий, выбрасываемого наружу живой бактериальной клеткой для ее борьбы с макроорганизмом).
ем
d
т
о
о
н
>
л
S
ш
концентрации ЛПС в крови процессы воспаления и апоптоза нарастают ^ как снежный ком и, никак не сдерживаемые макроорганизмом, вызыва
ют его быструю смерть.
Трудно удержаться от аналогии с бактерией, заразившейся бактериофагом и по существу покончившей с собой, чтобы не стать рассадником инфекции. Если бактерий в кровотоке мало, то каскад событий, запускаемых ЛПС, ведет к ликвидации инфекции (это достигается прежде всего за счет активации воспалительной системы) и выздоровлению. Если же организм не может справиться с инфекцией, тот же ЛПС становится его убийцей, фактором, вызывающим феноптоз. Стандартное объяснение септического шока тем, что организму не удается контролировать развязанные им реакции, неубедительно. В организме есть, например, система сжигания практически всех имеющихся в нем веществ посредством окислительных ферментов митохондрий, которые, выйдя из-под контроля, могли бы уничтожить нас с вами за считаные минуты, но никто и никогда не наблюдал подобной смерти. Логичнее предположить, что высшие существа следуют в этом случае принципу, изобретенному еще прокариотами: заразился — постарайся не допустить размножения патогена, а если это не удается — самоликвидируйся.
Не исключено, что смерть от рака также запрограммирована, имея своей целью очистку популяции от особей, допустивших накопление слишком многих ошибок в ДНК своих яйцеклеток или сперматозоидов. В противном случае эти ошибки могли бы привести к появлению в потомстве тех безнадежных монстров, о которых пишет Льюис применительно к бактериям. Идея о том, что рак может быть тем способом, каким популяция стремиться избавиться от особей с повышенным мутационным грузом, была высказана С.С. Соммером в 1994 году и затем развита В.Н. Ман-ских и А.В. Лихтенштейном.
А старение точно запрограммировано?
II.4.1. Зачем организму вредные признаки
Мир, в котором мы живем, еще можно понять как результат неразберихи и случая. Но если он является результатом сознательно избранной цели, то эта цель, видимо, принадлежит врагу рода человеческого.
Б. Рассел
Среди возражений «пессимистов» есть одно, на которое «оптимисты» до сих пор действительно затрудняются дать окончательный ответ. Это вопрос о том, каким образом программа старения могла быть отобрана естественным отбором, если она контрпродуктивна для индивида.
Как должно быть ясно из изложенного выше, когда речь шла о быстром феноптозе, существует целый ряд контрпродуктивных программ, которые, несмотря на очевидный вред для организ-
ма, закрепились в геномах живых существ в процессе биологической эволюции. Среди них не только смерть сразу после размножения, но и быстрое старение многих однолетних растений. В последнем случае выявлены гены, необходимые для убийства растений после созревания семян, и идентифицирован один из ядов, используемых как орудие такого убийства — абсцизовая кислота. От всех этих явлений старение животных отличается лишь своим более медленным темпом.
Одна из возможностей, объясняющих отбор контрпродуктивных программ, состоит в том, что они осуществляются бифункциональными белками, несущими, наряду с функцией, вредной для организма, также и другую, чрезвычайно полезную функцию, исчезновение которой летально. Так, цитохром с участвует в апоптозе, вызванном АФК, которые, по нашему мнению, играют ключевую роль в старении животных. Эту свою контрпродуктивную функцию (участие в процессе старения) цитохром с осуществляет, выйдя из митохондрий-в цитозоль и взаимодействуя там с белком Apaf-1. Казалось бы, мутация, инактивирующая ген цитохрома с, могла бы предо- щ твратить старение и тем самым дать преимущества мутантному ^ животному в борьбе за существование. Однако у цитохрома с есть ? и другая, «светлая» функция — перенос электронов по дыхательной цепи митохондрий. Исчезновение цитохрома с привело бы к остановке митохондриального дыхания, как если бы животное отравили цианидом.
к
с;
ш
ь
<
н
у
о
о
н
>
ск
с;
d
V
Л
сс
Альтернативная функция обнаружена и у белка Apaf-1. Он оказался вовлеченным в каскад процессов, обеспечивающих остановку клеточного цикла (т.е. деления клеток) в ответ на повреждение ДНК. ? При этом Apaf-1 перемещается из цитозоля в клеточное ядро, где взаимодействует с чек-пойнт-киназой 1. Следующий фермент все в том же апоптозном каскаде, где участвует цитохром с и Apaf-1, — ° это каспаза 9. Кроме апоптоза, она оказалась необходимой для диф- ° ференцировки стволовых клеток в мышечные. Абсцизовая кислота, > вызывающая гибель однолетних растений, — фитогормон, регулирующий целый ряд жизненноважных процессов у растений, таких как d развитие зародыша, размножение, деление клеток и их удлинение, о. защита от стрессов и т.д. Так что не спешите называть это вещество ^ «смертельным ядом». Как говорил великий Френсис Крик, «биолог с;
у
cl
должен руководствоваться хорошим рабочим правилом, что эволюция гораздо умнее его». По Дж. Миттельдорфу, гены старения могут
быть в значительной степени защищены от мутаций наподобие того, как это произошло с генами, кодирующими ключевые ферменты метаболизма. Другим механизмом, способствующим сохранению программ, контрпродуктивных для организма, могло бы быть наличие параллельных путей их реализации. Тогда мутация в одном из путей не приводила бы к полному выключению программы.
Итак, очевидная вредность программы старения для индивида еще не означает, что она не могла быть отобрана эволюцией. Несомненный факт состоит в том, что контрпродуктивные программы существуют и, стало быть, старение вполне может быть одной из таких программ.
II.4.2. Почему одни люди живут дольше других?
Поразительно, что сложное многоклеточное существо, совершив очевидно чудесный подвиг морфогенеза, должно оказаться неспособным решить гораздо более простую задачу поддержания того, что уже создано.
Дж. Уильямс
Если старение — программа, то почему она действует так неточно: почему, например, одни индивиды живут заметно дольше других индивидов того же вида? Этот вопрос часто ставят противники концепции старения как программы. Мы специально исследовали данную проблему вместе с известными геронтологами Л.А. и Н.С. Гавриловыми. Было проведено сравнение сроков а) начала менструаций, б) прекращения менструаций и в) смерти тех же женщин в США. В каждом из трех случаев значения разброса были нормированы на среднюю величину того возраста, когда происходит каждое из этих трех событий. Оказалось, что разбросы для начала и прекращения менструаций практически совпадают. Это — существенное указание, что признак онтогенеза (начало менструаций) ведет себя так же, как признак старения (исчезновение менструаций). Для смертности разброс был несколько выше, но все еще того же порядка. Отмеченное превышение неудивительно, так как смерть наступает не только из-за старения, но и по причинам, не зависящим от возраста.
Еще один аргумент геронтологов-пессимистов: «Зачем программировать старение, если организм столь сложен, что все равно рано или поздно износится и сломается?» Однако далеко не очевидно, что системы, отобранные миллиардами лет биологической эволюции, должны сами по себе приходить в негодность в те краткие сроки, которые отпущены для жизни индивида (см. мнение Дж. Уильямса в эпиграфе к этому разделу). Так, бактерии, найденные в залежах кристаллической соли, которым -250 млн лет, оказались вполне жизнеспособными. Один из белков кристаллинов в хрусталике кита может существовать, будучи однажды синтезированным, не менее 200 лет, причем единственное изменение, обнаруженное за это время, — спонтанная L-D-изомеризация составляющих его аминокислот (для аспарта-та — 2% за каждые 10 лет).