Найти свою нишу
Врачи давно заметили, что распространение опухоли по организму нельзя назвать полностью случайным процессом. Раковые клетки разного происхождения метастазируют, как правило, в определенные органы и иногда даже в заданной последовательности. Рак молочной железы, например, дает метастазы сначала в кости, печень, лимфатические узлы, легкие и только потом в мозг. Такое явное предпочтение метастазами определенных органов получило название «органотропия метастазирования». Чем же объясняется подобная избирательность?
Покинуть опухоль и отправиться в свободное путешествие по телу — для раковой клетки это только полдела. Из опухолевых клеток, поступающих в кровь ежедневно, в конечном счете выживают и имеют шанс произвести отдаленные метастазы меньше 1 %. Для образования вторичной опухоли необходимо, чтобы отделившаяся раковая клетка успешно прижилась в другой части тела в совершенно ином, незнакомом микроокружении.
Еще в 1889 году английский хирург Стивен Педжет, считающийся основоположником современной метастатической теории, сравнивал распространение метастазов с распространением семян, которые рассеиваются во всех возможных направлениях, но прорастают лишь там, где находят подходящую почву. Однако какие именно факторы определяют порядок колонизации организма опухолью и почему одни органы оказываются более подходящими для одних видов рака, а другие — для других, долгое время оставалось загадкой.
Первоначально предполагалось, что распространение опухолей зависит исключительно от общего плана строения кровеносной системы. Если кровь, проходящая через орган А, в котором есть злокачественная опухоль, потом направляется в орган Б, то логично предположить, что большинство метастазов будет оседать там. Однако в 1970-х годах был проведен эксперимент, поставивший под сомнение такое простое объяснение.
В этом эксперименте, как и в большинстве опытов по переносу опухолей, использовались «голые мыши». Это специальная лабораторная порода животных, у которых в результате генной мутации иммунная система недоразвита настолько, что им можно пересаживать фрагменты опухолей других мышей и даже человека и они не будут отторгнуты. Таким животным в кровеносное русло вводили радиоактивно меченые клетки меланомы и потом следили за их судьбой. Оказалось, что, хотя изначально раковые клетки задерживались и в печени, и в легких, но вторичные опухоли они образовывали только в легких, а в печени не выживали. Стало ясно, что способность колонизировать те или иные органы зависит не только от направления тока крови, но и от свойств самих раковых клеток.
Дальнейшие эксперименты показали, что первичная опухоль заранее «подготавливает почву» для будущих метастазов, способствуя формированию в соответствующих органах так называемых предметастазных ниш. Раковые клетки производят разнообразные биологически активные вещества, которые разносятся по всему организму с током крови и определяют способность данного типа опухоли к колонизации разных тканей.
Для того чтобы доказать это, был проведен элегантный эксперимент с клетками карциномы легкого Льюиса. Особенность этого типа рака в том, что у мышей он дает метастазы только в легкие, а не в другие органы. Но, если прежде чем ввести клетки карциномы, животным делали инъекцию из жидкости, в которой растили клетки меланомы (только жидкость, без раковых клеток), ситуация менялась. Клетки карциномы Льюиса начинали формировать метастазы в органах, где обычно оставляют метастазы опухоли меланомы (это почки, селезенка и т. д.).
Изучение механизмов секреции в опухолях показало, что основную роль в «дальнем» влиянии опухолей на организм играют везикулы — маленькие мембранные пузырьки, содержащие биологически активные вещества, которые с током крови разносятся по всему организму и, высвобождая свое содержимое в определенных органах, формируют там почву для будущих метастазов. Среди факторов, разносимых везикулами, присутствуют уже знакомые нам VEGF и TGF?, а также цитокин CCL2. Последний облегчает распространение опухоли тем, что угнетает местный иммунитет в окрестностях предметастатических ниш и не дает лимфоцитам своевременно уничтожить метастазы.
В настоящее время во многих лабораториях ведется поиск средств, способных предотвратить формирование предметастатических ниш. Успех на этом поприще будет равнозначен появлению ретровирусной терапии для лечения СПИДа. Хотя это лечение и не способно полностью очистить организм от вируса иммунодефицита, оно позволяет взять инфекцию под контроль и дает возможность ВИЧ-инфицированному человеку десятилетиями жить полноценной жизнью. Так же и возможность контролировать процесс распространения метастазов позволила бы взять под контроль злокачественность раковых заболеваний и значительно сократить смертность от них. Однако пока о таком радикальном решении проблемы остается только мечтать.
Из-за того что в процесс метастазирования вовлечены одновременно несколько разных типов клеток и различные сигнальные пути, его трудно обуздать лекарственными средствами. Но некоторые успехи в этом направлении все-таки достигнуты. Во многих опухолях онкогеном является белок с-MET — рецептор ростового фактора HGF. Усиление сигнала, проходящего через этот рецептор, усиливает подвижность клетки и способность рака к метастазированию.
Блокировка сигнального пути HGF/c-MET в опухоли бьет сразу по нескольким направлениям. С одной стороны, она уменьшает подвижность самих раковых клеток, а с другой — тормозит рост сосудов, так как наряду с VEGF белок HGF является ангиогенным фактором. И наконец, именно сигнальный путь HGF/c-MET является одним из основных путей «перепрограммирования» фибробластов, так что его ингибирование позволяет заодно оздоровить микроокружение опухоли. За счет такого комплексного воздействия и на опухоль, и на ее окружение одновременно блокировка этого пути оказывается особенно эффективна в предотвращении распространения опухолей с активным c-MET онкогеном. Несколько препаратов для анти-HGF терапии, например «Кабозантиниб» и «Кризотиниб», уже представлены на рынке, другие еще проходят клинические испытания.