Дефектные гены
Дефектные гены
Бейройтер предположил, что амилоидопротеин, состоящий всего из 42 аминокислот, не может иметь собственного гена, поскольку гены, несущие в себе наследственную информацию, должны состоять по меньшей мере из 100 аминокислот.
В результате исследований, граничащих по своей изощренности с жонглированием и алхимией, Бенно Мюллер-Хилл, один из коллег Бейройтера, 21 октября 1986 года сумел наконец «поймать» ген амилоида Альцгеймера из наследственной информации 21-й хромосомы с помощью своеобразной «приманки» ДНК. Таким образом, предположение о том, что наследственная информация амилоидного протеина заключена в большем гене, который содержит шифр для синтеза амилоидного предшественника, подтвердилась.
Вскоре дополнительный дефект гена на хромосоме 21 у жертв БА, переданной по наследству, обнаружила другая поисковая группа. Таким образом, хромосома 21 однозначно является хромосомой Альцгеймера.
Итак, вполне своевременно, к 80-й годовщине со дня открытия Альцгеймером болезни, названной его именем, был найден ген, который участвует в ее возникновении.
На встрече, посвященной этой дате, в начале 1986 года в Нью-Йорке неожиданно становится известно, что три американские группы также обнаружили амилоидный ген. С этими результатами ученые вступают в новую молекулярно-биологическую стадию познаний БА.
Ученые определили, что нить ДНК, состоящая из 695 звеньев аминокислот, является рецепторным белком, часть молекулы которого находится внутри клетки, другая ее часть — снаружи.
К 80-й годовщине со дня открытия Альцгеймером болезни, названной его именем, был найден ген, который участвует в ее возникновении.
Тем самым рецепторы служат клетке антеннами для посылки и приема сигнальных веществ, а также средством транспортировки определенных субстанций через мембрану. Эти свойства рецептора — предшественника амилоидного протеина АРР — были проверены и экспериментальным путем. Сокращение АРР происходит от английского «Amiloid Precursor Protein». 24 аминокислоты молекулы находятся всегда в клеточной мембране. 14 из них идентичны аминокислотам амилоида А4-протеина, состоящего из 42 аминокислот.
Более того, Бейройтеру и его коллегам удается синтезировать амилоид Альцгеймера. Искусственные волокна амилоида выглядят в электронном микроскопе действительно очень похожими на те, которые были получены из мозга БА-пациентов.
«Мы имеем теперь продукт, отложение которого мы можем замедлить или даже предотвратить, если у нас хватит для этого фантазии», — мечтает Бейройтер.
После того как в 1986 году был открыт ген БА на 21-й хромосоме, ученые-микробиологи при помощи точной техники ищут и вскоре находят дополнительные генные дефекты, ведущие к БА, на других хромосомах. В гене белкового вещества пресенилин-I на хромосоме 14 обнаружено более 70 различных мутаций, две мутации обнаружены в гене белка пресенилин-2 на хромосоме I. Все эти дефекты ведут к раннему появлению БА.
Люди, которые несут в себе одну из этих мутаций, становятся жертвами заболевания еще до 60 лет. Каждая из этих мутаций генов в большинстве случаев передается по наследству. Это означает, что половина наследников человека, страдающего БА, будет поражена ею, причем в равной мере страдают и мужчины, и женщины.
При дефекте гена молекулы амилоидного предшественника болезнь проявляется примерно в 47 лет и приблизительно через 12 лет ведет к смерти.
Генные мутации белка пресенилин-2 могут действовать до того жестоко, что вызывают БА уже в 28 лет. Иногда болезнь бывает милостива и настигает пострадавшего только в 70-летнем возрасте. Известен случай, когда один пожилой человек из Швеции по своей генетической наследственности должен был стать жертвой БА, однако избежал этого недуга. Тем не менее у него отсутствуют какие-либо признаки этого недуга.
Генетические формы БА проявляются и встречаются очень редко. По разным данным, только от I до 5 % всех больных страдают семейно-наследственной ранней формой болезни. Таким образом, открытие генных дефектов не принесло решения проблемы. Оно служит лишь дальнейшему пониманию процесса образования амилоидного протеина. В этом процессе ученые видят сегодня ключ к разгадке БА.
Все это так, но установившееся мнение о том, что в 90 % всех случаев генетические факторы играют в развитии и возникновении болезни второстепенную роль, может быть теперь поставлено под сомнение результатами последних исследований.
В 2006 году пресса сообщила, что риск заболевания БА, согласно исследованиям международной группы ученых, сравнившей около 12 000 близнецов, в 80 % случаев имеет наследственное происхождение. Все другие авторы рассматривали значительно меньшее число генетических случаев заболевания. Маргарет Гатц (Margaret Gatz) из южнокалифорнийского университета в Лос-Анджелесе, подчеркивает: «Это не означает, что окружающая среда играет лишь незначительную роль — различные внешние факторы наверняка играют определенную роль в возникновении этой все еще неизлечимой болезни».
Новые результаты показывают, что и у близнецов с абсолютно одинаковой наследственностью есть различия: даже если один из близнецов заболевал БА, его генетически идентичный двойник мог остаться здоровым или заболеть значительно позже.
Однако вернемся к Бейройтеру, который изучает всю накопленную до него информацию об амилоидных отложениях и приходит к заключению: «Амилоид — не только отложение, сопровождающее БА, но и причина самой болезни, — далее он уточняет. — Для меня БА — болезнь отложений, амилои-доз».
И в итоге ученый приходит к выводу, что «сам процесс, который ведет к отложению, является причиной, а наличие отложений подтверждается генетическими случаями возникновения БА».
Дефектные гены, которые производят измененный протеин, вмешиваются в процесс, ведущий к отложениям, ускоряя его.
Амилоидные бляшки и нейрофибрильные пучки являются только лишь «гробовыми камнями», которые маркируют завершение длительного разрушительного процесса в мозге человека. Он проходит тихо и неузнаваемо в течение двухчетырех десятилетий, до своего проявления в виде симптомов деменций — различных проявлений болезни памяти.
В 1992 году директор программы исследований БА из Duke University Розес сделал одно из самых важных открытий в области генетических предпосылок возникновения БА. Он нашел на 19-й хромосоме ген, названный АроЕ — аполипопротеин Е, существующий в 3 очень сходных формах, одна из которых — АроЕ4 — увеличивает риск заболевания БА в 20 раз.
В 1997 году ученые Оксфордского университета сообщили о том, что они обнаружили новый ген, присутствие которого наравне с геном АроЕ4 повышает риск заболевания БА в 30 раз.
Суммируя, можно сказать, что мутации в генах пресенилина— I и 2 ответственны за 30–70 % случаев семейных форм БА с ранним началом (по подсчетам разных авторов), а мутации в гене АРР — за менее чем 5 %. АроЕ4 является одним из факторов риска в 30–50 % всех случаев БА.
Но только различные дефекты генов ведут к процессам образования амилоидных отложений. Данные целого ряда ученых показали, что на это влияют и другие процессы, происходящие в человеческом организме.
В 1997 году ученые, занимающиеся биотехнологиями в фирме «Митокор» в Сан-Диего и в Университете штата Виргиния, изучали уже известный феномен: ненормально низкий уровень обмена веществ в мозге БА-пациентов. На этот же феномен обратил в свое время внимание и украинский ученый, профессор Фролькис.
Данный текст является ознакомительным фрагментом.