Ингибиторы обратной транскриптазы

Ингибиторы обратной транскриптазы

Для того чтобы выжить и размножиться, вирусу необходимо вписать свою генетическую информацию в геном человеческой клетки. Только тогда она заработает. Как уже говорилось, генетическая информация у ВИЧ и у человека записана на разных носителях: у ВИЧ на РНК, у человека — на ДНК. Вирус умеет переписывать свою генетическую программу на понятный для человеческого организма язык — из РНК в ДНК — благодаря уже упоминавшемуся ферменту обратной транскриптазы, т. е. «того, что переписывает». Этому процессу можно помешать с помощью лекарств-ингибиторов («тормозов»), специфически направленных на обратную транскриптазу.

^{Рис. 30. Когда обратная траскриптаза синтезирует ДНК на вирусной РНК ей необходимо иметь в качестве строительного материала все четыре типа кирпичиков-нуклеотидов, из которых построена ДНК. Если встречается «кирпич», сильно отличающийся по своей форме, это останавливает всю дальнейшую работу. В качестве такого «кирпича» выступают специальные нуклеозидные ингибиторы (А). Ненуклеозидные ингибиторы действуют по другому принципу (Б). Они специфически связываются с обратной транскриптазой и денатурируют ее. В результате фермент перестает работать и синтез ДНК-копии вирусной РНК прекращается.}

Действие таких лекарств основано на различных принципах. Ингибиторы обратной транскриптазы делятся на нуклеозидные (НИОХ), нуклеотидные (НтИОХ) и ненуклеозидные (ННИОТ). НИОТ мешают вирусу тем, что поставляют негодный строительный материал для создания вирусной ДНК — неправильные нуклеозиды (рис. 30А). Основная стратегия здесь заключается в том, что происходит как бы «обман» вирусного фермента. B результате процесса обратной транскрипции при наличии аномального строительного материала образуется испорченный недоброкачественный продукт. На сходном принципе основано действие нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы, только он поставляет «бракованные» нуклеотиды, а не нуклеозиды. Так как ферменты клетки для синтеза своей ДНК используют те же стройматериалы, что и вирусная обратная транскриптаза, то главная задача при подборе и синтезе аналогов нуклеозидов и нуклеотидов с антиретровирус-ной активностью — максимальное их сродство с вирусной обратной транскриптазой и минимальное — с клеточными ДНК-полимеразами. Принцип действия ННИОТ другой (рис. 30Б). Такие ингибиторы связываются непосредственно с самой обратной транскриптазой и денатурируют ее, т. е. изменяют нормальную структуру белка-фермента. Конечный результат тот же: фермент перестает работать, и синтез ДНК на вирусной РНК прерывается. Новые вирусные частицы не возникают в организме.

Как уже говорилось, первым антиворетровирусным препаратом, который стал с успехом применяться для ВИЧ-терапии, был знаменитый теперь азидотимидин (АЗТ) — модифицированный нуклеозид тимидин, ингибитор обратной транскриптазы. У него позднее появилось несколько фирменных названий — ретровир, зидовудин. Вообще-то этот препарат был создан еще в 1964 г., но тогда он предназначался для лечения онкологических больных. С 1987 г. он стал применяться при лечении ВИЧ-инфекции. АЗТ и другие препараты такого же типа (они названы нуклеозидными ингибиторами) подавляют нормальное функционирование вирусного фермента обратной транскриптазы, что приводит к подавлению репликации ВИЧ. Дело в том, что нуклеозидные ингибиторы прочнее связываются с обратной транскриптазой, чем с обычными ДНК-полимеразами клетки. Это и обеспечивает их относительно избирательный эффект на вирус, а не на клетку.

Некоторое время АЗТ находился на рынке вне конкуренции. Но в 1991 г. фирмы «Roche» и «Bristol-Myers Squibb» стали производить конкурентные нуклеозидные ингибиторы: зальцитабин (ddC), диданозин (ddl), ставудин (d4T) и ламивудин (3TC). Немного позднее в России появился препарат «Фосфазид», синтезированный академиком А. А. Краевским с сотрудниками. Выступая на пресс-конференции летом 1999 г., А. Краевский говорил, что «этот препарат полностью российский и не имеет иностранных аналогов. Он не открывает новой эры в лечении СПИДа, но для России будет незаменим, поскольку он более дешевый и позволит охватить большой контингент ВИЧ-инфицированынх. И этот препарат займет достойное место в тройке или четверке „скаковых лошадей“, которые могут обогнать СПИД».

В настоящее время кроме АЗТ для подавления ВИЧ-инфекции уже используют целый ряд испорченных нуклеозидов — ингибиторов обратной транскриптазы на основе всех четырех природных нуклеозидов. Их перечень содержится в Приложении 3.

Первые ненуклеозидные ингибиторы ревертазы (ННИОТ) были созданы в 1990 г. К этому классу препаратов на сегодняшний день относятся невирапин (Вирамун), делавирдин (Рескриптор) и ифавиренц (Сустива).