Многоликий враг (генетическое разнообразие ВИЧ)

Многоликий враг

(генетическое разнообразие ВИЧ)

Nihil semper suo statu manet

(Ничто не остается постоянно в своем состоянии)

Для любого эффективного развития, будь то живой организм, промышленное производство или общество, важным является не только стабильность общего устройства, но и постоянное усовершенствование, разнообразие способов и мнений, поиск и использование наилучших вариантов из широкого спектра возможных. Однообразие мыслей, поступков и способов — смерти подобно. Об этом свидетельствует вся история человечества, это понимает даже «безмозглый» ВИЧ (жаль, что данное обстоятельство зачастую непонятно вроде бы вполне разумным людям). Проникнув в клетку и вольготно там расположившись, ВИЧ на этом не успокаивается, а постоянно изменяется, модифицируется. В этом его спасение, его будущее, поскольку в ином случае иммунная система, наш основной защитник, сумела бы быстро уничтожить противника, нагло прорвавшегося на чужую территорию. ВИЧ, подобно иной государственной машине, постепенно набирает мощь, разнообразя свои приемы, методы, мимикрируя, расширяя за счет этого сферу своего воздействия.

Когда мы используем аббревиатуру ВИЧ, надо понимать, что под ней скрывается далеко не один и тот же вирус, а огромное их разнообразие. При том что общий план строения вируса и набор генов, которые он несет, остаются неизменными, ВИЧ не менее многолик, чем человек. В популяции живущих на планете людей, несмотря на их общее происхождение, имеются расы, народности, национальности, которые порой разительно отличаются друг от друга по множеству параметров, объединяя при этом все тех же людей. Даже в пределах одной расы и национальности каждый человек отличается от своих собратьев и ближайших сородичей, хотя геном (ДНК) каждого человека отличается от любого другого в среднем всего на 0,1 %. С определенными оговорками полностью похожи между собой только однояйцевые близнецы (что является весьма редким событием). Теперь ясно, что ВИЧ еще более многолик.

Число основных рас человека невелико (насчитывают четыре основных), также не велико число «рас» и у ВИЧ. Сейчас хорошо известны две такие основные вирусные «расы»: ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (см. рис. 7). Нельзя исключить, что их может быть больше, иногда даже говорят об этом, но точных доказательств тому нет. Обе твердо установленные на сегодняшний день «расы» имеют общие корни, хотя их происхождение было, скорее всего, независимым. ВИЧ-2 в целом очень напоминает собой ВИЧ-1. Разделение на две «расы» связано главным образом с существенным отличием в структуре геномов этих вирусов. Как уже говорилось, главное из них заключается в том, что у ВИЧ-2 имеется один ген, которого нет у ВИЧ-1 (ген vpx), и наоборот, у ВИЧ-1 имеется ген, которого нет у ВИЧ-2 (ген vpu). Кроме того, генетический аппарат этих двух типов вирусов в целом схож между собой по последовательности нуклеотидов чуть более чем на 50 %. B результате у ВИЧ-2, например, белки оболочки имеют меньшие размеры, чем у ВИЧ-1. Это приводит к тому, что используемые медиками тест-системы на ВИЧ-1 зачастую «не узнают» ВИЧ-2. По своей структуре ВИЧ-2 больше напоминает вирус иммунодефицита обезьян ВИО), чем ВИЧ-1. Кроме того, по имеющимся сегодня данным, ВИЧ-2 не так многолик, как ВИЧ-1. Возможно, это связано с более поздним его появлением на нашей планете.

Подобно людям с определенной расой, большинство которых (но не обязательно все) обычно проживает компактно в определенных регионах Земли, «раса» ВИЧ-1 распространена преимущественно в США, Европе и Центральной Африке, а другая «раса» — ВИЧ-2 — существует в основном в Западной Африке и Индии. Например, в США при общем числе ВИЧ-инфицированных несколько сотен тысяч, было зарегистрировано всего лишь менее сотни случаев обнаружения ВИЧ-2. B России также в основном встречается ВИЧ-1, а ВИЧ-2 обнаруживался пока очень редко.

Но на этом разнообразие вируса не исчерпывается. Изучение только ВИЧ-1 показало, что он сам по себе необычайно многолик в человеческой популяции. Сегодня в международной базе данных есть информация о геномах свыше 40 тыс. вариантов ВИЧ-1, обнаруженных в разных регионах земного шара. Казалось бы, относительно недавно появившийся на свет вирус (в следующем разделе мы еще поговорим о предполагаемом времени его существования) не должен был бы столь сильно измениться (эволюционировать, как говорят генетики). Однако на деле это оказалось не так. Анализ генетического аппарата ВИЧ-1 из образцов крови, собранных в последние 40–50 лет в разных регионах мира, показал, что геном вируса чрезвычайно изменчив. У этого вируса может быть самый изменчивый генетический аппарат среди всех известных сегодня на планете Земля.

Подобно человеческой популяции, генетическое разнообразие существующих ВИЧ-1 позволяет разделить их на разные «национальности», «народности» и «этнические группы». Такое разделение было сделано на основании почти четвертьвековых анализов геномов многих тысяч вариантов ВИЧ, обнаруженных и расшифрованных в разное время в разных уголках земного шара. С таким огромным объемом информации смогли справиться только мощные современные компьютеры. Ведь речь идет о текстах, общий размер которых уже сегодня составляет почти 50 млн. «букв»-нуклеотидов и которые постоянно дополняются новыми «страницами». Если эти тексты оформить в виде книги, то ее объем будет в 100 раз больше, чем книга, которую вы сейчас читаете.

В результате большой аналитической работы ученым удалось разделить существующие ВИЧ-1 по крайней мере на три основные «национальности» (ученые назвали их группами) вирусов: «М» (от английского слова major, больший, главный) включает подавляющее большинство известных ныне изолятов ВИЧ-1; «N» и «О» объединяют пока относительно небольшое число вариантов ВИЧ-1, выявленных, в основном, в Западной Африке. Согласно данным мирового сообщества ученых, вирусы группы «М», в свою очередь, можно подразделить по крайней мере на десять «этнических групп» (ученые их назвали субтипами и обозначили буквами латинского алфавита от А до J). Различия в нуклеотидных последовательностях отдельных генов разных субтипов ВИЧ-1 варьируют от 5 до 40 %. Но едва ли на этом разнообразие ВИЧ ограничивается. Так, недавно в Камеруне был обнаружен вирус, который сильно отличается от всех других известных ранее. Вместе с тем наличие в организме вируса того или иного субтипов в целом мало влияет на протекание самого заболевания. Ученые считают, что между разными субтипами ВИЧ-1 не существует каких-либо заметных отличий ни в «агрессивности», ни в используемых ими путях передачи от человека к человеку.

Чрезвычайный интерес представляет тот факт, что географическое распределение отдельных субтипов ВИЧ-1 весьма неоднородно. В разных странах мира доминируют различные субтипы ВИЧ (рис. 13). Самыми распространенными в мире являются вирусы субтипа, обозначаемого латинской буквой С. Хотя в странах Центральной и Западной Африки можно обнаружить все субтипы ВИЧ-1, однако и здесь все-таки доминируют вирусы двух субтипов — А и С. В других странах наибольшее распространение получили вирусы иных субтипов. Так, в странах Северной и Южной Америки и Западной Европы наиболее широко распространен субтип В. Этот же суб-тип доминирует в Австралии и Японии. Среди стран Западной и Центральной Европы исключением является Румыния, где доминируют субтип ВИЧ по имени F1, который пробрался туда из Конго. В начале эпидемии в Индии основным был субтип С.

^{Рис. 13. Разные субтипы ВИЧ-1 неравномерно распределены по планете. Названия субтипов вирусов, превалирующих в разных регионах, обозначены заглавными латинскими буквами.}

В странах Восточной Европы, отделенных в первое десятилетие развития эпидемии от остального мира «железным занавесом», сценарий распространения ВИЧ-инфекции несколько отличался. До начала 90-х гг. эпидемии практически не было, выявлялись лишь отдельные случаи инфекции. В среде гомосексуалистов начали постепенно распространяться различные варианты вируса субтипа В, которые были привнесены из Западной Европы и США. Но затем более существенным оказался гетеросексуальный путь распространения вируса, поскольку гомосексуализм преследовался по закону. Вирус большей частью проникал в Россию из развивающихся стран, где работали россияне, или доставался в наследство от граждан развивающихся стран, которые учились в СССР. Множество источников, по которым ВИЧ ринулся в Россию, привело к тому, что в середине 90-х гг. на территории бывшего СССР уже циркулировали варианты восьми субтипов ВИЧ-1, хотя доминировали субтипы В и G. Затем в среду наркоманов попал субтип А, а дальше пошло-поехало. Сейчас в России у подавляющего большинства инфицированных содержится ВИЧ-1 субтипа А, а на все остальные субтипы в сумме приходится только 5 %. Сходная ситуация имеет место и в других государствах, возникших после распада СССР.

Отмечено, что определенные субтипы вируса встречаются чаще (иными словами, доминируют) в некоторых отдельных группах людей (наркозависимых, гомосексуалов и др.) по сравнению с другими, не относящимися к этой группе. Так, в мире в среде гомосексуалов преимущественное распространение получили вирусы субтипа В. Они же доминируют среди людей, употребляющих наркотики внутривенно, в Западной Европе и США. Такое доминирование определенного субтипа вируса обычно связывают с эффектом основателя: «кто смел (первым попал в новую популяцию), тот и съел» (инфицировал большинство ее членов).

B ходе развития эпидемии выяснились некоторые дополнительные, но очень важные деятели. Оказалось, что даже у одного и того же инфицированного пациента в разные годы по мере развития заболевания обнаруживаются разные варианты вируса. Так, говоря условно, человека мог заразить ВИЧ-«блондин», потом вирус превратился в ВИЧ-«брюнета», а на последней стадии заболевания (при СПИДе) уже свое черное дело делает ВИЧ-«шатен». Стало окончательно понятно, насколько многолик коварный враг! По сути дела, на Земле нет двух абсолютно идентичных ВИЧ. Хоть чуть-чуть, но каждый вирус чем-то отличается от всех других. Такой огромный диапазон изменчивости намного превышает аналогичный диапазон всех других известных в настоящее время вирусов.

Главная причина необычайно высокой изменчивости ВИЧ заключается в особенности работы вирусного фермента обратной транскриптазы. Когда фермент копирует вирусную РНК, то делает это очень неточно, и в результате скорость генерации «ошибок» очень высока. B одном цикле репликации вируса ревертаза делает от 1 до 10 таких «ошибок», а ежедневно в одном зараженном организме образуется до 10⁹ новых вирусов. Представьте себе теперь, каков уровень изменчивости вируса! B результате у больного создается целая «популяция» разнообразных вирусов, или, как их иногда называют, квазивидов.

Вместе с тем следует отметить, что, несмотря на крайне высокую изменчивость вируса, ни один из вариантов ВИЧ не переходит границ своего субтипа, к которому он изначала принадлежал. Иными словами, если пациент был, например, инфицирован вирусом субтипа А, то, как бы не изменялся геном этого вируса в дальнейшем, он никогда не станет вирусом субтипа B. Более того, если этот вирус затем окажется в другом хозяине или вызовет инфекцию у большой группы лиц, все инфицированные, объединенные в одну эпидемиологическую цепочку, будут заражены вирусом одного и того же субтипа (в нашем примере вирусом субтипа А). По этой причине и имеет место доминирование определенных субтипов вируса в разных странах: какой субтип попал и распространился в стране, такой и сохранился в дальнейшем.

Изменчивость, непостоянство генетического аппарата ВИЧ не ограничивается только ошибками работы фермента при размножении вируса. Постепенно начали накапливаться данные о появлении особых вирусов — вирусов-мозаик. Когда пути разных субтипов ВИЧ пересекаются, между ними может происходить рекомбинация, в результате которой и возникают так называемые химеры, являющиеся гибридами двух разных субтипов ВИЧ-1. По аналогии с человеком их можно назвать метисами. Такие метисы порой имеют исключительно сложную генеалогию. Были даже описаны рекомбинанты между вирусами весьма отдаленных субтипов М и О. Сейчас среди разгуливающих по миру ВИЧ-1 доля таких гибридов-метисов равна примерно 10 %. Одна из таких форм получила широкое распространение в странах Юго-Восточной Азии и Таиланде. Большинство вирусов-химер, обнаруживаемых в других регионах Земли, происходит из африканских стран или из Юго-Восточной Азии, но некоторые возникают вновь и в других местах. Один из таких новых вариантов вируса обнаружен в России, другой в Испании. Считается, что постепенно роль вирусов-химер в эпидемии ВИЧ-инфекции будет возрастать, особенно в Европе.

Величина генетического разнообразия ВИЧ огромна, она существенно больше, чем, например, разнообразие вируса гриппа А во всем мире во время эпидемии. А теперь помножьте все это на десятки миллионов уже зараженных ВИЧ людей и на сотни миллионов, которые могут быть заражены в дальнейшем, и вы представите, какое неимоверно огромное разнообразие вируса уже существует на нашей планете и будет возникать в дальнейшем. Процесс этот происходит каждую минуту, каждую секунду. Теоретически нельзя исключить, что фантазия ВИЧ, его преобразования не ограничатся теми, которые нам уже известны. Одним из наиболее опасных направлений, по которому он вдруг может двинуться, — это изменение характера путей его передачи от человека к человеку. В природе уже есть тому примеры: возбудитель чумы может переключаться от передачи через блох для бубонной чумы к передаваемой воздушно-капельным путем при легочной форме заболевания. Как кошмарный сценарий можно рассматривать вариант, когда ВИЧ мог бы попробовать новую модель, добавив к хорошо освоенной им передаче половым путем и через кровь воздушно-капельный путь (через слюну и аэрозоли). Или другой вариант — передача ВИЧ через кусающих насекомых-переносчиков. Сейчас такой путь для ВИЧ закрыт. Но известно ведь, что оводы и слепни способны передавать лентивирусы, вызывающие инфекционную анемию лошадей. Приобретя, например, способность путешествовать на ротовых частях клопов, как на грязных иглах, ВИЧ станет во много раз опаснее. Тогда уж спасения от него не будет никому и нигде. Но такой сценарий развития событий кажется пока маловероятным.

Изучение закономерностей изменчивости генома ВИЧ, специфики распространения его подтипов ВИЧ-1 в разных странах и группах риска представляет не один лишь теоретический интерес для ученых, не только дает им возможность изучить тонкие механизмы, лежащие в основе эволюции вирусов. На менее важно здесь другое — эти исследования оказываются чрезвычайно полезными для практической медицины. Они позволяют обнаруживать варианты ВИЧ, доминирующие на конкретной территории, что чрезвычайно полезно для разработки будущих вакцин, а также прогнозирования развития эпидемии. Более того, изучение генетической структуры ВИЧ может оказать неоценимую помощь при проведении эпидемиологических расследований. B качестве примера приведем такой случай, описанный в литературе. Молодой женщине, использующей в течение длительного времени наркотики, был поставлен диагноз ВИЧ-инфекции. Естественно было предположено, что инфицирование произошло в результате совместного введения наркотических препаратов. Однако дальнейшее расследование показало, что наркотики здесь не при чем. Среди наркозависимых «друзей» этой женщины действительно были ВИЧ-инфицированные, но они все несли вирусы субтипа А, тогда как она сама была инфицирована вирусом, относящимся к субтипу B. Понимая, что, как бы вирус не менялся, он не может изменить свой субтип, медики продолжили расследование. B конечном итоге выяснилось: женщину заразил ее половой партнер, не использующий наркотики, который даже не подозревал, что он является носителем ВИЧ.

Субтипы вирусов, циркулирующие среди российских наркоманов, существенно отличаются от вариантов ВИЧ, выявляемых у наркозависимых в других странах. По этой причине, обнаружив «российский» субтип ВИЧ-1 у наркозависимого, скажем, в Германии или Израиле, можно однозначно говорить о его связи с эпидемией в нашей стране. Таким образом, несмотря на сильную изменчивость, структура ВИЧ — это своеобразная метка, по которой можно проследить всевозможные связи между разными ВИЧ-положительными, причем не только в одном регионе, но и по всей нашей планете.