Лечение острых лейкозов

Лечение острых лейкозов

Проводится немедленное лечение цитостатическими препаратами и только по специальным программам.

Целью лечения острых лейкозов является достижение и максимальное продление улучшения или выздоровление.

Острые лимфобластный и недифференцируемый лейкозы у детей. Лечение проводится по программам (разработанным различными авторами), которые позволяют более чем у 50% детей сохранять улучшение дольше 5 лет.

Улучшение достигается за 4–6 недель с помощью одной из 3 схем, следует отметить, что данные схемы были внедрены еще в 1980–1990 гг. и до сих пор не потеряли свою актуальность.

Винкристин по 1,4 мг/м² 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м² в день (в схемах, рассчитанных на 4–6 недель, преднизолон отменяют в течение 6–8 дней).

Винкристин по 1,4 мг/м² 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м² в день, рубомицин по 60 мг/м² 2 дня подряд на 2-й неделе терапии (на 10-й и 11-й дни курса).

Винкристин по 1,4 мг/м² 1 раз в 7 дней внутривенно, преднизолон по 40 мг/м² в день, L-аспарагиназа в течение 10 дней по 100 ЕД/кг в день внутривенно после 4–6 недель применения винкристина и преднизолона (если нет полного эффекта).

При неэффективности лечения по схеме 1 в течение 4–6 недель (у лиц моложе 10 лет) назначают лечение по схеме 2 или 3.

При отсутствии эффекта от лечения по схемам врач назначает комбинации с онковином или с винбластином.

Закрепляющие курсы проводят 1–3 раза, в зависимости от значительности нарушения условий выполнения лечения в период улучшения, протяженности этого периода, распространенности лейкемического процесса в начале лечения, полноты полученного улучшения. Если врач обнаруживает селезенку в глубине подреберья, то это может послужить основанием для повторения курса закрепляющего лечения. Если селезенка увеличена, то врач ее пунктирует и в случае ее лимфоцитарного состава назначает лечение, направленное на поддержание улучшения.

Сразу после установления диагноза проводят спинномозговую пункцию с введением в спинномозговой канал метотрексата в дозе 12,5 мг/м²; во время улучшения и курса, закрепляющего улучшение, регулярно 1 раз в 2 недели повторяют спинномозговые пункции с введением метотрексата в дозе 12,5 мг/м². В случае обнаружения любого числа бластных клеток в спинномозговой жидкости начинают лечение нейролейкемии, профилактическое облучение головы отменяется.

Достижение улучшения обязательно подтверждается контрольной пункцией костного мозга; первую после диагностической пункцию костного мозга в период улучшения производят через 7 дней после начала лечения (уменьшение бластоза в этом пунктате на 50% от исходного и более означает хороший прогноз), затем через 4 недели от начала лечения.

Пролиферативная активность лейкозных клеток резко возрастает после периода улучшения, как и после любого цитостатического курса. В связи с этим непосредственно после достижения улучшения врач назначает поддерживающее лечение.

В комбинации в период поддерживания улучшения дозы цитостатических препаратов, исключая винкристин и преднизолон, уменьшают вдвое.

Развитие полиневрита (снижение сухожильных рефлексов, мышечного тонуса, онемение в пальцах рук и ног и в дальнейшем развитие пареза конечностей с атрофией мышц), обусловленное токсическим действием винкристина, требует снижения дозы этого препарата вдвое, а при выраженности или нарастании изменений – замены его винбластином (через несколько недель после отмены препарата полиневрит проходит). Лечение цитостатическими препаратами отменяется при уровне лейкоцитов ниже 1 ? 10³ (1000) в 1 мкл, язвенном стоматите, диарее, тяжелой рвоте, при высокой температуре, сохраняющейся более 2 дней.

Профилактику нейролейкемии при острых лимфобластном и недифференцируемом лейкозах у детей проводят при цитологически нормальном составе спинномозговой жидкости (бластных клеток нет, цитоз менее 10 в 1 мкл) с первой недели улучшения.

Первая схема профилактики: облучение головы в суммарной дозе 24 Гр и параллельно 5 введений метотрексата эндолюмбально. Профилактику можно проводить в основном амбулаторно.

Профилактика

Дозу 24 Гр на голову дают на 3 недели по 1,5 Гр за сеанс с двух латеральных полей.

Одну из двух инъекций метотрексата, вводимого 2 раза в неделю в спинномозговой канал, во время облучения головы целесообразно производить в субботу, так как в этот день, как правило, не бывает лучевой терапии, другую – в один из первых дней недели после сеанса облучения головы; в день эндолюмбального введения метотрексата больной остается в стационаре.

В период профилактики нейролейкемии с помощью как облучения, так и введения метотрексата и цитозара, больные получают внутрь 6-меркаптопурин ежедневно в дозе 25 мг/м² и циклофосфамид в дозе 100 мг/м² 1 раз в неделю.

После окончания профилактики нейролейкемии делают пункцию костного мозга, и если признаков рецидива нет, то начинают поддерживающую терапию.

Вторым методом профилактики нейролейкемии является эндолюмбальное введение метотрексата и цитозара. Препараты вводят с интервалом 3–4 дня, при плохой переносимости 1 раз в неделю.

Оба метода профилактики нейролейкемии надежны и позволяют отказаться от поддерживающих интралюмбальных введений метотрексата.

Непрерывное поддерживающее лечение в период улучшения острых лимфобластного и недифференцируемого лейкозов детей проводится амбулаторно, в течение 5 лет до полного улучшения. Начинают лечение сразу после достижения полного улучшения или после курсов, закрепляющих достигнутое улучшение.

Дети получают непрерывное лечение тремя препаратами по следующей схеме: 6-меркаптопурин внутрь ежедневно; метотрексат внутрь на 6-й день недели; циклофосфамид внутрь на 7-й день недели, в эти дни 6-меркаптопурин не отменяют.

Для «группы риска» в период непрерывного поддерживающего лечения тремя препаратами каждые 1,5–2 месяца проводится курс СОАР. Во время данного курса в течение недели после него поддерживающее лечение тремя препаратами отменяется, а затем в течение недели проводится половинными дозами. После этого поддерживающее лечение проводится полными дозами.

Условия проведения непрерывного лечения:

1) анализ крови с определением тромбоцитов и ретикулоцитов 1 раз в неделю;

2) при снижении уровня лейкоцитов до 1 ? 10³ – 2 ? 10³ (1000–2000) в 1 мкл врач снижает дозу цитостатических препаратов вдвое, при последующем его повышении более 2,5 ? 10³ (2500) в 1 мкл восстанавливают прежнюю дозу;

3) лечение прерывают на любом этапе при падении уровня лейкоцитов в крови ниже 1000 в 1 мкл, при значительном повышении температуры, стоматите, диарее;

4) пункцию костного мозга в первый год улучшения производят 1 раз в месяц; на 2–5-м году улучшения – 1 раз в 3 месяца.

Лечение острого лимфобластного лейкоза усиливается, когда речь идет о процессе Т-клеточной природы. По программе американских педиатров-онкологов для устранения проявлений болезни при Т-лимфобластном остром лейкозе начинают с внутривенного введения циклофосфана по 1200 мг/м² в 1-й день лечения или между 2-м и 5-м днем (при уровне лейкоцитов более 5 ? 10⁴ (50 000) в 1 мкл и значительной органомегалии, требующих предварительного назначения аллопуринола из-за высокого уровня мочевой кислоты в сыворотке и опасности развития мочекислого диатеза). С 3–4-го дня (или в 1-й день, если введение циклофосфана отсрочено) еженедельно (1 раз в неделю) по этой программе, как и по программе Aur, вводится винкристин в течение 4 недели, а также применяют преднизолон и рубомицин в дозах и в сроки, соответствующие схеме 2 лечения острого лимфобластного лейкоза.

При достижении ремиссии проводится курс ее консолидации, включающий 5-дневное непрерывное введение цитозара по 100 мг/(м²/сут.), прием тиогуанина (или 6-меркаптопурина) по 50 мг/м² каждые 12 ч в течение 5 дней введения цитозара. Проводят 3 курса лечения цитозаром и тиогуанином (6-меркаптопурин) с интервалом между курсами 14 дней.

Затем в течение 7–14 дней внутривенно капельно вводят L-acnapaгиназу по 200–300 ЕД/кг. В случае высокого уровня лейкоцитов и большой массы опухолевых лимфатических узлов спленомегалии или гепатомегалии терапию нужно проводить, назначая больному большое количество жидкости, щелочное питье, наряду с аллопуринолом для профилактики мочекислого диатеза.

Если при Т-клеточном остром лейкозе в средостении определяются увеличенные лимфатические узлы, плохо сокращающиеся от химиотерапии, то рекомендуется локальное облучение этой области в дозе 30 Гр; локальное облучение целесообразно и при значительном увеличении лимфатических узлов любой другой области.

Лечение в период улучшения при Т-клеточном лейкозе должно быть усилено: наряду с непрерывной терапией 6-меркаптопурином, метотрексатом, циклофосфаном.

Лечение острых нелимфобластных лейкозов

Основным принципом лечения острых нелимфобластных лейкозов взрослых является быстрое освобождение костного мозга от опухолевых клеток с помощью комбинации цитостатических препаратов в достаточных дозах. Более быстрое исчезновение бластов из костного мозга ведет к более быстрому восстановлению нормального кроветворения.

Другим принципом лечения острых нелимфобластных лейкозов является обеспечение периода улучшения вспомогательной терапией, тоже называемой терапией поддерживания.

Вспомогательное лечение в период улучшения включает изоляцию больных в палатах, предотвращающую инфицирование, применение антибиотиков, предотвращающих активацию внутренней инфекции, профилактическое применение тромбоцитной массы, защищающее от кровоизлияний. Такие мероприятия, как правило, не нужны при лечении острого лимфобластного лейкоза детей. Наконец, программное лечение острых нелимфобластных лейкозов взрослых, достаточно интенсивное, проводится у больных как моложе, так и старше 60 лет. Исследования последних лет показали, что эффективность применяемых при этих лейкозах средств существенно не зависит от возраста больных.

Лечение должно начинаться сразу после постановки диагноза, если речь не идет о малопроцентной форме острого лейкоза.

Лечение должно проводиться сразу по программе (эффективность терапии снижается при предшествующем программному лечению применении преднизолона, 6-меркаптопурина, комбинаций VAMP).

Для устранение проявлений болезни при программном лечении острых нелимфобластных лейкозов используются комбинации:

1) цитозара и рубомицина (даунорубицина) – схемы «7 + 3», «5 + 2»;

2) рубомицина (даунорубицина), цитозара и тиогуанина (ДАТ);

3) сначала только цитозара и тиогуанина, к которым, если они не дают полного эффекта, присоединяют рубомицин;

4) адриабластина, винкристина, преднизолона и цитозара (АД-ОАР); рубомицина, винкристина, цитозара и преднизолона.

Одной из лучших комбинаций снижения проявлений болезни при острых нелимфобластных лейкозах оказалось сочетание цитозара и рубомицина (Rai, Holland et al., 1981). Данная комбинация позволяет достичь улучшения в 77% случаев у лиц моложе 60 лет и в 47% у лиц старше 60 лет. При изучении эффективности вышеуказанных схем лечения было выявлено, что эффект оказался сходным при остром промиелоцитарном, монобластном и миеломонобластном лейкозах.

Ввиду быстрого разрушения в крови дозировка цитозара связана со скоростью его введения: доза увеличивается при быстром введении и уменьшается при непрерывном круглосуточном. Цитозар для индукции ремиссии вводят внутривенно капельно в течение 7 дней через катетер непрерывно в дозе 100 мг/(м²/сут.) или внутривенно одномоментно в дозе 100 мг/м² 2 раза в день. Рубомицин вводят в 1-й, 2-й, 3-й дни 7-дневного курса внутривенно одномоментно в дозе 45 мг/(м²/сут.).

Комбинация 2 этих же препаратов применяется в схеме «5 + 2»: 5 дней вводят цитозар, при этом первые 2 дня параллельно вводят рубомицин. Комбинация «5 + 2» используется в качестве второго и последующих курсов после комбинации «7 + 3». Комбинация «5 + 2» обычно применяется у лиц старше 60 лет, но лучший эффект и у этих больных дает комбинация «7 + 3», причем дозу рубомицина нужно уменьшить до 30 мг/м².

В большинстве случаев улучшение достигается после 2–3 курсов лечения цитозаром и рубомицином, но возможно и после первого такого курса. Иногда после него обнаруживаются лишь отдельные признаки улучшения (исчезновение или уменьшение бластных клеток в крови, уменьшение бластоза в костном мозге, повышение содержания тромбоцитов в случае тромбоцитопении, ретикулоцитоз как показатель восстановления красного ростка, увеличение содержания нейтрофилов в крови). Если 3 полных курса «7 + 3» и «5 + 2» не дают эффекта, то следует отказаться от этой комбинации.

При содержании лейкоцитов меньше 2 ? 10³ (2000) в 1 мкл и/или тромбоцитов меньше 5 ? 10⁴ (50 000) в 1 мкл дозу цитозара и рубомицина уменьшают вдвое.

Через 7 дней после проведенного курса лечения, если бластные клетки исчезают из крови или остаются единичными, то производится пункция костного мозга. При наличии в пунктате костного мозга больше 5% бластных клеток и достаточной клеточности (более 25% исходной) нужно повторять курс лечения цитозаром и рубомицином. Если клеточность костного мозга при этой пункции резко снижена (менее 25% исходной), необходимо продлить перерыв до 14 дней, повторить пункцию и при повышении клеточности возобновить лечение цитозаром и рубомицином.

Рубомицин в программе, описываемой Rai, Holland и соавторами, можно заменить адриабластином, при этом авторы показали, что токсичность адриабластина уменьшается при его использовании в дозе 30 мг/м² (как и рубомицин, препарат вводится в 1-й, 2-й и 3-й дни курса одномоментно).

Для ослабления болезни по некоторым программам (Shaikh) применяется тиогуанин. Оказалось, что сочетание тиогуанина с цитозаром позволяет достичь улучшения только в 14% случаев острого нелимфобластного лейкоза, и лишь добавление рубомицина повышает процент улучшения до 50% и более.

Peterson и соавторы опубликовали программу химиотерапии острого нелимфобластного лейкоза, по которой для снижения проявлений болезни используют 5 цитостатических препаратов: адриабластин, цитозар, винкристин, тиогуанин, преднизолон. Дни введения и дозы адриабластина и цитозара такие же, как в программе «7 + 3»: винкристин вводят в 1-й день в дозе 1,2 мг/м², преднизолон дают внутрь по 40 мг/м² ежедневно в течение 7 дней, тиогуанин – внутрь каждые 12 ч по 80 мг с 1-го по 7-й день. Второй курс, если он необходим, начинают через 14–21 день (в зависимости от времени выхода из цитопении); общая длительность этого курса – 5 дней, причем адриабластин вводят в 1-й и 2-й день. Авторы программы отметили улучшение в 82% случаев.

Поддерживающее лечение до улучшения можно проводить разными способами. Принятая в нашей стране тактика: повторять в период ремиссии ту комбинацию цитостатических препаратов, в частности цитозара и рубомицина, которая позволила достичь ремиссии (Л. Г. Ковалева).

Курс повторяют через 2 недели (максимум 3 недели) после окончания предыдущего курса с теми же дозами препаратов, что для снижения выраженности заболевания. Сейчас для поддержания улучшения чаще используют несколько комбинаций цитостатиков, сменяющих друг друга.

Наиболее удобна программа терапии поддерживания ремиссии, предлагаемая авторами комбинации «7 + 3» (Rai, Holland с соавторами). Она состоит из ежемесячных 5-дневных курсов цитозара, вводимого подкожно 2 раза в день по 100 мг на каждое введение, в сочетании или с тиогуанином, даваемым внутрь 2 раза в сутки по 100 мг/м² (каждые 12 ч) в течение 5 дней, или с циклофосфамидом, вводимым внутривенно в дозе 1000 мг/м² в 1-й день 5-дневного курса цитозара, или в сочетании с CCNU, даваемым однократно в дозе 75 мг/м² внутрь, или в сочетании с рубомицином, вводимым в 1-й и 2-й день 5-дневного курса цитозара в дозе 45 мг/м² внутривенно.

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза

Эффективно лечение рубомицином либо рубомицином в комбинации с цитозаром, проведение которого в полной дозе возможно при уменьшении кровоизлияний и повышении уровня тромбоцитов.

При остром промиелоцитарном лейкозе врачу следует иметь в виду частоту ДВС-синдрома, существование в связи с ним тримбоцитопении потребления, необходимость использования контрикала, гепарина, свежезамороженной плазмы для подавления ДВС-синдрома.

Поскольку нередко при этой форме острого лейкоза наблюдается глубокая нейтропения, больного госпитализируют в палату-изолятор. В первые дни наблюдения за таким больным, если нет тромбоцитной массы, для снижения кровоизлияний используют большие дозы преднизолона, препятствующего выходу протеолитических ферментов из клеток, и контрикал по 80 000–100 000 ЕД несколько раз в сутки внутривенно капельно как антипротеолитическое средство и средство, помогающее поддерживать нормальную гемодинамику, что необходимо в случаях тяжелой интоксикации. ДВС-синдром требует применения гепарина по 1000–2000 ЕД каждые 2–4 ч внутривенно. Кровотечения, обусловленные ДВС-синдромом, останавливает наряду с большими дозами контрикала и гепарина переливание больших количеств свежезамороженной плазмы – 600 мл и более одномоментно струйно.

Переливания тромбоцитной массы по 2–4 дозы 2–3 раза в неделю – мероприятие, необходимое для достаточной цитостатическои терапии как при промиелоцитарном, так и при других формах лейкоза с глубокой тромбоцитопенией (ниже 20 ? 10³ в 1 мкл). При повышении уровня тромбоцитов применение рубомицина или рубомицина с цитозаром в комбинации «5 + 2» или «7 + 3» становится менее опасным. Рубомицин в этих курсах вводят в суммарной дозе 120–200 мг на курс за 3–5 дней. При отсутствии тромбоцитной массы приходится вводить рубомицин в малых дозах (20–40 мг в день), добавляя преднизолон, переливая контрикал; можно использовать 6-меркаптопурин в сочетании с преднизолоном и винкристином, но достижение ремиссии становится существенно менее вероятным.

Переливания эритроцитной массы или отстоя цельной крови при остром промиелоцитарном лейкозе производят лишь по жизненным показаниям (появление гемодинамических нарушений); они возможны лишь после подавления геморрагического синдрома, так как усиливают ДВС-синдром. При остром промиелоцитарном лейкозе цитостатические препараты, ведущие к ликвидации лейкемических клеток, являются основным средством стойкого подавления ДВС-синдрома.

Плохие результаты дает цитостатическая терапия при острых нелимфобластных лейкозах, которые какое-то время текут с относительно невысоким процентом бластов в костном мозге, но с парциальной цитопенией или с панцитопенией, а именно те формы, которые по классификации относят к так называемой миелопоэтической дисплазии. На стадии невысокого бластоза и в период лейкемизации процесса он, как правило, не контролируется цитостатиками, назначаемыми в комбинации или по отдельности. Процент улучшений при этих формах острого лейкоза – не более 20%.

Лишь в 10% случаев удается достичь улучшения при так называемых вторичных острых нелимфобластных лейкозах, развивающихся у лиц, лечившихся цитостатиками и облучением или только цитостатиками от лимфогранулематоза, рака и других заболеваний. Такие улучшения короткие и продолжаются примерно 3 месяца.

Малопроцентная форма острого лейкоза не требует активного лечения цитостатическими препаратами. Лечение ограничивается назначением небольших доз стероидных гормонов (20 мг/сут), или подключением на 10–14 дней каждого месяца к этому лечению небольших доз 6-меркаптопурина (100 мг), если он не вызывает нарастания нейтропении, или небольших доз цитозара (10 мг/сут). Чаще всего такие больные нуждаются в поддержании показателей красной крови, гемоглобина приблизительно на уровне 8,3 г/л с помощью повторных переливаний эритроцитной массы (лучше замороженной).

Лечение острых нелимфобластных лейкозов в период обострения. Эффективными при обострениях данных форм лейкозов могут оказаться те цитостатические препараты, которые использовались ранее. В период обострения врач назначает либо комбинацию цитостатиков, позволившую добиться первого улучшения, если обострение возникло не на фоне использования именно этой комбинации цитостатиков, либо другие комбинации активных цитостатических препаратов. Могут оказаться эффективными также высокие дозы цитозара – по 3 мг/м² 2 раза в день в течение 6 дней при двухчасовом внутривенном введении.

Повторные улучшения при нелимфобластных лейкозах, при острых лейкозах лимфатической природы, как правило, короче предыдущих, особенно первого.

В связи с малой перспективностью химиотерапии острых нелимфобластных лейкозов разрабатывается лечение этих форм лейкозов в период обострения, и особенно в период улучшения, с помощью пересадки костного мозга. Профилактика обострения острого лейкоза с помощью пересадки костного мозга в период первого улучшения является наиболее эффективной. Для подготовки к пересадке костного мозга используются разные схемы: например, циклофосфан в дозе 50 мг/кг в день 4 дня и затем одномоментное полное облучение в дозе 10 Гр или фракционированное в суммарной дозе 14 Гр; или комбинация сильных цитостатических препаратов типа миелосана в дозе 4 мг/ (кг/сут) 4 дня и циклофосфана 50 мг/(кг/сут) 4 дня. После такой подготовки может оказаться эффективной и пересадка собственного костного мозга, заготовленного в период улучшения. Для уничтожения переживающих в таком нормальном костном мозге опухолевых клеток используют (4-HC), предложенный в США, или синтетический аналог этого соединения – ASTA, моноспецифические антитела (при остром лимфобластном лейкозе в ряде случаев антитимоцитарный глобулин – АТГ).

Лечение острого лимфобластного и недифференцируемого лейкозов взрослых. Острый лимфобластный и недифференцируемый лейкозы взрослых, как и детский, целесообразно лечить по программе.

Для устранения проявлений болезни при этих формах лейкозов взрослых эффективной оказывается комбинация винкристина, преднизолона и рубомицина (или адриабластина), которая применяется в программе лечения острого лимфобластного и недифференцированного лейкозов детей из группы риска. Как и в детской программе, лечение проводится 4–6 недель, препараты назначаются в тех же дозах.

Профилактика нейролейкемии у взрослых больных с острым лимфобластным лейкозом проводится по тем же схемам, что и у детей.

Лечение периода обострений при лимфобластном и недифференцируемом лейкозе у детей и взрослых

Обострение острого лимфобластного лейкоза возникает в костном мозге или в центральной нервной системе, возможно в яичках, причем в этом органе чаще у детей, чем у взрослых.

Повторные улучшения, как правило, бывают короткими.

Первой схемой лечения, способствующей улучшению, является комбинация винкристина, преднизолона и рубомицина, применяемых 4–6 недель. Если данный метод лечения не дает эффекта, то можно пробовать последовательно СОАР, РОМП, СОР. Как правило, при обострении эффективна L-аспарагиназа (доза 300 ЕД/кг в день в течение 10–30 дней).

В качестве терапии поддерживания улучшений врачи используют СОАР, СОР, POMP, если они позволили снизить основные проявления заболевания, или винкристин, преднизолон, рубомицин. Поддерживающее лечение осуществляется тремя препаратами (6-меркаптопурин, метотрексат, циклофосфамид), если они применялись во время первого улучшения, во второй нецелесообразно, поскольку обострение сформировалось на фоне лечения этими препаратами.

При обострении лимфобластного лейкоза у детей врач назначает спинномозговую пункцию и эндолюмбально метотрексат в дозе 12,5 мг/м², повторяя затем это введение каждые 2 недели в период улучшения. При достижении улучшения проводят профилактику нейролейкемии метотрексатом и цитозаром по принятой схеме.

Если не удается достичь улучшения, то нейролейкемия, развившаяся в период обострения, нередко не контролируется, процесс в центральной нервной системе обостряется даже при лечении метотрексатом и цитозаром. Для взрослых с обострением лимфобластного и недифференцируемого лейкоза, как и для детей, врач назначает контрольную спинномозговую пункцию при диагностике обострения и введение метотрексата. При достижении повторного улучшения у взрослых также целесообразна профилактика нейролейкемии.

При обострении лимфобластного и недифференцируемого лейкоза у взрослых и детей возможна пересадка костного мозга.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.