2.1. Общие вопросы теплорегуляции

2.1. Общие вопросы теплорегуляции

Теплорегуляция – это поддержание баланса между потерями тепла и теплопродукцией. К концу XIX столетия стало ясно (Landois L., Rosemann R., 1900), что высвобождающаяся при биологическом окислении (сгорании) энергия питательных веществ (или при голодании материал, отдаваемый самим организмом) превращается в тепло. В настоящее время понятно, что тепло – «побочный продукт» метаболических процессов, и хотя скорость биологического окисления возрастает при увеличении температуры и, следовательно, увеличивается теплообразование, но в норме температура тела остается стабильной. Это вызвано тем, что прирост температуры тела приводит к увеличению отдачи тепла организмом. То есть, как и при рассмотрении любого физиологического процесса, мы видим удивительное сохранение баланса, в данном случае баланса между теплопродукцией и теплоотдачей, позволяющего организму сохранять относительно постоянную температуру тела.

Суммарная теплопродукция в организме происходит тремя способами. Сразу же оговоримся, существует еще и четвертый – основной обмен, но в данной монографии вопросов, связанных с ним, мы практически касаться не будем. Единственное, отметим: основной обмен – величина постоянная и не может быть изменена. Итак, три способа теплопродукции:

1. «Сократительный (дрожательный) термогенез» (холодовая мышечная дрожь) – с помощью усиления непроизвольной мышечной активности (сокращения с частотой 10–20 раз в секунду скелетных мышц). У новорожденных этот механизм развит плохо, хотя у взрослых именно он является наиболее значимым для дополнительного теплообразования. Сокращение мышц способно за несколько минут повысить величину теплопродукции в 4–5 раз, поскольку никакой полезной работы при «мышечной дрожи» не совершается, то вся энергия, получаемая в результате «данной работы» остается в организме в виде тепла. Эта реакция используется организмом только тогда, когда нужно очень быстро повысить температуру тела. Хотя «сократительный» термогенез уже очень давно признан важным механизмом повышения температуры тела, и его значимость доказана в большом количестве экспериментальных и клинических исследований, конкретные центральные механизмы генерации «дрожания» практически неизвестны (Palmes Е. D., Park С. R., 1962; Saper С. В., Breder С. D., 1994; Morrison S. F., Nakamura K., 2011). Новорожденные дети включают механизм дрожательного термогенеза только при предельных температурах охлаждения. Связывают (Аршавский И. А., 1969) это с тем, что у них имеется существенно более высокий уровень постоянной тонической мышечной активности (гипертонус), выполняющий терморегуляционную функцию, повышая порог дрожательного рефлекса.

2. «Несократительный термогенез» – теплообразование, не связанное с мышечной активностью, то есть продуцирование тепла в результате увеличения скорости обмена веществ и, следовательно, увеличение потребления кислорода организмом. Основным источником образования такого тепла у новорожденных детей является бурый жир. Это очень интересная ткань, изучение которой в настоящее время интенсивно продолжается. Но об этом ниже.

Рис. 5. Конрад Гесснер (1516–1565)

Бурая жировая ткань открыта в 1551 году великим швейцарским ученым Конрадом Гесснером (рис. 5). Несколько слов о К. Гесснере. Он был ученым-энциклопедистом, одним из первых попытавшимся систематизировать накопленные к тому времени сведения о животных и растениях. Научные интересы К. Геснера были чрезвычайно широки и касались филологии, фармакологии, медицины, минералогии, зоологии, ботаники, библиографии. Ему принадлежит одна из первых попыток классификации растений (Enchiridion historiae plantarum, 1541). Он разделил растительное царство, основываясь на признаках цветка и семени; отделил класс, порядок, род и вид, наметив тем самым принципы бинарной номенклатуры. Кроме того, К. Гесснер является одним из основоположников ботанической иллюстрации, сделав сотни рисунков растений и животных. Ученый впервые описал все 130 языков, существовавших в Европе его времени, а своей книгой «Всеобщая библиотека» (1545–1555) заложил основы библиографии (Cannon В., Nedergaard J., 2008).

К. Гесснер описал бурую жировую ткань в межлопаточной области, как «ни жир, ни плоть (мышцы)». Интересно, что через 460 лет, анализируя работу К. Гесснера, В. Cannon и J. Nedergaard (2008) отмечают, что он был абсолютно прав и по своим функциям «бурые и белые адипоциты действительно различны. Клетки бурого жира на самом деле более “телесны”, чем это предполагалось ранее». Необходимо отметить, что происхождение белых жировых клеток и бурых разное. Если первые происходят из боковой мезодермы, то вторые – миобластного происхождения – из параксиальной мезодермы (Atit R. et al., 2006). Некоторые исследователи (Barbatelli G. et al., 2010) в экспериментальных работах показали, что белый адипоцит может трансформироваться в бурый. Они могут появляться в белой жировой ткани в ответ на холод или стимуляцию катехоламинами (Young P. et al., 1984; Cousin В. et al., 1992).

До начала XIX века бурую жировую ткань расценивали как часть тимуса. Позже, к концу XIX века, ее стали считать измененной формой жировой ткани с эндокринными свойствами. И только в середине XX века стало понятно, что это «центральная» ткань, обеспечивающая «несократительный термогенез».

У зародыша человека бурая жировая ткань появляется на пятом месяце гестации (Merklin R. J., 1974). Бурый жир составляет от 2 до 6 % массы тела новорожденных, расположен подкожно, между лопатками, в виде небольших отложений вокруг мышц и кровеносных сосудов шеи, щеках (комочки Биша), а также в большом количестве в подмышечных впадинах. Более глубокие отложения – в переднем средостении, вдоль позвоночника, вокруг почек, надпочечников, аорты. По сравнению с белой жировой тканью, васкуляризация бурой в 4–6 раз больше. Она очень хорошо иннервирована. На бурых адипоцитах находится большое количество норадреналиновых рецепторов, а также симпатические норадренергические нервные окончания. Несколько адипоцитов со смежными капиллярами и нервом составляют долю, окруженную толстыми соединительнотканными структурами.

Молекула, ответственная за термогенез, называется несцепленным белком 1 (UCP-1), расположенным во внутренней мембране митохондрий. Ранее его называли «термогенин». Его количество составляет примерно 5 % от общего количества белка, находящегося в митохондриях бурого адипоцита (Stuart J. A. et al., 2001). Точный механизм активации UCP-1 жирными кислотами не известен. Считают (Cannon В., Nedergaard J., 2004), что жирные кислоты могут функционировать как кофакторы или аллостерические регуляторы. Термогенез бурой жировой ткани увеличивается через индукцию UCP-1 катехоламинами или гормонами щитовидной железы (Cannon В., Nedergaard J., 2010). Зная это, становится понятным еще один механизм, делающий недоношенных, особенно детей с ЭНМТ, склонными к развитию гипотермии. Ниже мы еще раз вернемся к рассмотрению этого механизма развития гипотермии у глубоконедоношенных детей. Апоптоз бурых адипоцитов увеличивает ФНОа (Hotamisligil G. S., 1999). Забегая чуть-чуть вперед, эти сведения нам пригодятся чуть позже, отметим, что при ожирении содержание ФНОа в жировой ткани повышено (Hotamisligil G. S., 1999).

Окисление жирных кислот в бурой жировой ткани осуществляется без значимого синтеза макроэргов и, таким образом, с максимально возможным образованием теплоты (рис. 6). Посредством механизмов несократительного термогенеза, уровень теплопродукции у человека может быть увеличен примерно в 3 раза по сравнению с уровнем основного обмена (50 г бурого жира могут обеспечить 20 % обмена) (Cypess А. М. et al., 2009). Но у детей, особенно недоношенных, запасы бурого жира невелики, поэтому увеличить теплопродукцию несократительным термогенезом с участием бурой жировой ткани они не могут (Nedergaard J. et al., 2007; Cypess A. M. et al., 2009).

Рис. 6. Схематическое изображение дыхательной цепи митохондрий (Tews D., Wabitsch М., 2011) В митохондриях активированных бурых адипоцитов, протонный градиент установлен дыхательной цепью несцепленного белка 1 (UCP-1). Это приводит к продукции тепловой энергии вместо производства АТФ. I – NADH дегидрогеназа, II – циксинат дегидрогеназа, III – комплекс цитохрома bc1, IV – цитохром с оксидаза, V – АТФ-синтаза, Q – убихинон, cyt с – цитохром С

Интересно, что в некоторых экспериментальных исследованиях установлено (Madden С. J., Morrison S. F., 2005), что артериальная гипоксемия блокирует окисление жирных кислот в адипоцитах бурой жировой ткани. Кроме того, у животных отмечалось снижение АД, урежение ЧСС (рис. 7). Возможно, это объясняет склонность новорожденных детей, перенесших гипоксию к гипотермии. С другой стороны, эндотоксин увеличивает окисление, приводя к возникновению гипертермии (Sarkar S. et al., 2007). До 80-х годов прошлого века считали, что бурая жировая ткань регрессирует с возрастом и у взрослых людей не существует. Затем было установлено, что бурая жировая ткань и белок UCP-1 присутствует у взрослых (Lean М. Е. et al., 1986; Bouillaud F. et al., 1988). Она была обнаружена у больных с катехоламин-секретирующими опухолями, такими как феохромоцитомы и параганглиомы, в которых развиваются клетки бурой жировой ткани (Ricquier D. et al., 1982; Fukuchi К. et al., 2004). Далее (Virtanen К. A. et al., 2009; Van Marken Lichtenbelt W. D. et al., 2009) было продемонстрировано, что бурая жировая ткань присутствует у человека во все периоды жизни. Находится она на шее, паравертебрально, окружает надпочечники. У женщин ее в два раза больше, чем у мужчин. Ее количество увеличивается во время осени и зимы (Au-Yong I. Т. Н. et al., 2009).

Рис. 7. Влияние гипоксемии на некоторые показатели гомеостаза

(Madden С. J., Morrison S. F., 2005).

Чем же вызван сегодняшний интерес к бурой жировой ткани у взрослых? Дело в том, в связи с гипотезой Barker D. J., продемонстрировавшего в крупных эпидемиологических исследованиях, что многие болезни, встречающиеся у взрослых (ИБС, артериальная гипертензия, диабет, остеопороз и т. д.) имеют «эмбриологическое» происхождение, в настоящее время интенсивно ведется поиск маркеров у плода и новорожденного, имевших «факторы риска» в перинатальный период, позволяющие предсказать и предотвратить указанные болезни уже у ребенка (Barker D. J., 2004; Dennison Е. М. et al., 2005; Barker D. J. et al., 2009; Kulkarni M. L. et al., 2009; Kuzawa C. W., Sweet E., 2009). Исключением не является функциональное состояние бурой жировой ткани.

Рис. 8. Дифференцировка адипоцитов (Tews D., Wabitsch М., 2011)

Бурые и белые адипоциты происходят от разных клеток-предшественников. Бурые от myf5-позитивных клеток дермальной мезодермы, тогда как белые адипоциты от периваскулярных клеток, которые, в свою очередь, происходят от латеральной мезодермы. В дополнение к этому белые адипоциты могут претерпевать трансдифференцировку в промежуточную между белыми и бурыми форму – так называемые бежевые адипоциты. myf5 – миогенный фактор 5; С/ЕВР – энхансер-связывающий белок; PPAR-y – пероксисомальный рецептор активации пролиферации у; PGC-1a – PPAR-y-коактиватор 1a; PRDM16 – белок 16 с доменом типа «цинковый палец»; СОХ2 – циклооксигеназа 2; STAT5 – сигнал трансдукции и активатор транскрипции; АР-1 – активированный белок 1; SREBP-1 – регуляторный белок, связывающий стерол; KLF – Kruppel подобный фактор; ВМР7 – морфогенетический костный протеин

В экспериментальных исследованиях показано (Nisoli Е. et al., 1997), что при ожирении увеличен апоптоз бурых адипоцитов, по сравнению с группой контроля. Следовательно, это приводит к снижению функциональной активности бурой жировой ткани. Также было установлено, что норадреналин обладает антиапоптической активностью (Lindquist J. М. et al., 1998; Briscini L. et al., 1998). В настоящее время установлено, что бурые адипоциты могут появляться в белой жировой ткани и скелетных мышцах (Garruti G., Ricquier D., 1992; Oberkofler H. et al., 1997; Crisan M. et al., 2008) у взрослых людей.

Эти открытия привели к возникновению гипотезы о существовании двух типов бурых адипоцитов: «классических», происходящих из мио-бластов и трансформированных из белых адипоцитов (рис. 8).

Трансформированные бурые адипоциты называют по-разному: «рекрутированные», «бежевые» и т. д. (Enerback S., 2009; Koppen A., Kalkhoven Е., 2010). Полностью неизвестны механизмы и факторы, трансформирующие один тип клетки в другой. Тем не менее, в экспериментальных работах (Cederberg A. et al., 2001) установлено, что в процессе трансформации (под воздействием C/EBPs и PPAR-y) клетки утрачивают резистентность к инсулину и исчезает гипертриглицеридемия. Таким образом, изучение функций бурой жировой ткани дает новые подходы к пониманию патогенеза сахарного диабета, ожирения, метаболического синдрома. Конечно, в связи с этим пытаются найти и/или синтезировать лекарственные препараты, позволяющие вызвать трансформацию белых жировых клеток или активизировать последние (Himms-Hagen J. et al., 1994; Boozer С. N. et al., 2002; Villicev С. M. et al., 2007). Пока это экспериментальные исследования, в которых используется эфедрин, эфедрин в сочетании с кофеином, гормоны щитовидной железы и т. д. (Villicev С. М. et al., 2007; Bryzgalova G. et al., 2008). К сожалению, пока побочные эффекты указанных препаратов превосходят положительные. Вероятно, все же научный поиск увенчается успехом. Во всяком случае есть куда двигаться.

На наш взгляд, указанные исследования представляют собой яркий пример «трансляционной медицины», когда результаты фундаментальных исследований пытаются быстро переносить и использовать в клинической практике. Вероятно, перинатальная медицина содержит множество потенциальных открытий, которые с успехом будут использованы в «трансляционной медицине».

Имеется еще один, третий, способ теплопродукции: «произвольная мышечная активность». Он является основным путем теплопродукции взрослого человека с использованием сознания. Условно его можно разделить на:

• поддержание позы (у сидящего человека теплопродукция на 40–45 %, а у стоящего на 70 % выше, чем у лежащего);

• двигательная активность (около 75–80  % энергии химических связей, используемой для выполнения любой мышечной работы, превращается в организме в тепло).

Что касается теплоотдачи в окружающую среду, различают 2 типа потерь тепла организмом:

1. От внутренних структур до поверхности тела (внутреннее, ядерное тепло, внутренний градиент).

2. С поверхности тела – в окружающее пространство (внешний градиент). Внешний градиент в основном зависит от состояния сосудов кожи. Единого мнения о способах регуляции сосудистого тонуса при изменениях окружающей температуры нет. Обширные исследования, посвященные механизмам вазодилятации сосудов кожи, продемонстрировали важную роль ацетилхолин-опосредованной релаксации гладкой мускулатуры сосудов, зависящей от выработанных местно простагландинов, а не оксида азота (Holowatz L. A. et al., 2005; Kellogg D. L. et al., 2007). Другие ученые (Hodges G. J. et al., 2008–2009) подчеркивают роль норадреналина, действующего через активацию оксида азота и нейропептида Y.

При проведении ИВЛ некоторые исследователи рассматривают третий путь теплоотдачи – с поверхности дыхательных путей, и эти потери могут достигать значительных величин. Главной составляющей этих потерь является отдача тепла из организма на холодный газовый поток. Хотя, на наш взгляд, это частный случай потери тепла конвекцией.

Как внешний, так и внутренний градиент потерь тепла организмом имеют физическую природу. И оба они укладываются в четыре механизма отдачи тепла в окружающую среду: излучение, теплопроводность, конвекция и испарение.

Изучение этих механизмов позволяет предотвращать и лечить нарушения, связанные с тепловым обменом у больных, находящихся в ОРИТН.

Излучение (радиация) – потери тепла телом человека в виде электромагнитных волн инфракрасного диапазона (5-20 мкм). Количество тепла, теряемого излучением, пропорционально площади тела и разности средних значений температур кожи и окружающих тел. Тепловое излучение известно людям очень давно. Но вот на вопрос, почему костер греет, оказалось, ответить очень непросто. И в этом вопросе русская физическая школа имеет большие научные заслуги.

Теория теплового излучения связана с именем А. Кирхгофа, открывшего в 1859 году основной закон теплового излучения, носящий его имя и установивший понятие абсолютно черного тела, испускательная способность которого имеет универсальное значение (П. С. Кудрявцев, 1982). М. Планк (1966) так охарактеризовал закон теплового излучения: «Этот закон утверждает, что если в откачанном пустом пространстве, ограниченном полностью отражающими стенками, находятся совершенно произвольные излучающие и поглощающие тела, то с течением времени устанавливается такое состояние, при котором все тела имеют одну и ту же температуру, а излучение по всем своим свойствам, в том числе по спектральному распределению энергии, зависит только от температуры, но не от свойств тел». Заметим, что этот закон распространяется только на тепловое излучение. Другие виды излучения (ионизирующие, ультразвуковое и т. д.) подчиняются другим физическим законам.

Пользуясь открытым А. Кирхгофом законом, русский физик Владимир Александрович Михельсон (1860–1927) в 1887 году теоретически обосновал распределение энергии в спектре излучения твердого тела. В настоящее время это обоснование формулируется как закон смещения, устанавливающий соотношение между абсолютной температурой и длиной волны. Закон утверждает, что максимальная длина волны (^макс), на которую приходится максимум энергии в спектре равновесного излучения, обратно пропорциональна абсолютной температуре (Т) излучающего тела. В окончательном виде этот закон был сформулирован немецким физиком В. Вином в 1893 году.

Пускай он ближнего обманет и обидит,

Но знай, безбожный мир и жуткий век,

Никто свои грехи так ненавидит,

Как русский многогрешный человек.

Не стану говорить о слишком многом,

Хватает одного вполне штриха:

Ведь русский горько кается пред Богом

Еще до совершения греха.

Н. Зиновьев Б. Б. Голицын имеет и другие заслуги перед медициной. Именно он экспериментально доказал эффект Допплера-Физо. Кроме того, Борис Борисович Голицын является «отцом» совершенно нового (на тот момент времени) раздела науки – сейсмологии, создателем Военнометеорологического управления. В 1913 году Б. Б. Голицын был назначен директором Главной физической (в дальнейшем геофизической) обсерватории и за три года своего пребывания на этом посту совершенно преобразил это учреждение, сообщив ему мощный импульс к творческой научной работе. Наряду с тем Б. Б. Голицын уделял значительное время и профессорской деятельности, занимая последовательно кафедры физики на Высших женских курсах, в Женском медицинском институте и в Морской академии.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.